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Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou d'autres facteurs contrôlent-ils le niveau d'expression de l'ACE2 ? [récepteur de coronavirus]

Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou d'autres facteurs contrôlent-ils le niveau d'expression de l'ACE2 ? [récepteur de coronavirus]


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Parce que l'ACE2 est utilisé par le SARS-NCoV-2 pour entrer dans la cellule, je suis curieux de savoir quels facteurs déterminent son expression. Fait intéressant, l'infarctus du myocarde augmente l'expression de l'ACE2 dans le cœur dans un modèle animal (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15671045). L'article n'a trouvé aucun effet significatif du ramipril, un inhibiteur de l'ECA, mais je ne pense pas pouvoir supposer que les ARA fonctionneraient de la même manière. (Je soupçonne qu'ils pourraient l'augmenter en fonction de l'augmentation du niveau d'Ang (1-7) du produit - https://www.nature.com/articles/hr200974 ) Notez que le sACE2 soluble peut se lier aux cellules qui ne l'ont pas produit, par une association indépendante du RGD avec l'intégrine bêta 1.

Tout ce qui influence la quantité d'ACE2 sur les surfaces cellulaires est une réponse utile.


Je devrais faire un suivi avec certaines choses que j'ai trouvées. Comme point de départ, le modèle d'expression normal est disponible sur https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/path.1570 - notez la coloration de l'épithélium pavimenteux simple dans les alvéoles et l'endothélium des vaisseaux sanguins. Un autre article détaille une forte diminution de l'expression avec l'âge chez les rats, mais je ne sais pas si cela s'étend aux humains.

Pour la régulation de l'expression, j'ai été surpris de voir que Google Scholar fournit en fait un très bon assortiment de résultats de recherche, plus faciles à utiliser que PubMed, qui ont été surmontés par la réglementation MI que j'ai décrite dans la question. De plus, https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/path.1670 (oui, c'est un lien différent) décrit l'expression de l'ACE2 dans les maladies rénales mais pas dans les reins normaux. L'expression de l'ACE2 était en corrélation avec la protéinurie, mais négativement avec le DFG. https://link.springer.com/article/10.1007/s00125-008-0988-x Il existe des notes discordantes dans d'autres situations : par exemple, la néphrectomie subtotale a diminué l'expression de l'ACE2 d'une manière qui a été partiellement empêchée par le ramipril. https://portlandpress.com/clinsci/article/118/4/269/68827/Reduction-in-renal-ACE2-expression-in-subtotal

L'ARNm et la protéine sont tous deux décrits dans les lésions athéroscléreuses : https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/path.2357

Dans les poumons https://jvi.asm.org/content/79/23/14614.short décrit une corrélation positive avec l'état de différenciation dans l'épithélium des voies respiratoires. La régulation par HIF-1 alpha dans l'hypoxie semble d'une importance particulière : https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajplung.90415.2008 mais elle est compliquée (à la fois positive et négative).

L'ACE2 est également exprimé à des niveaux élevés dans le placenta pendant la grossesse - au moins chez le rat. https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpregu.90592.2008

Enfin, les données pharmacologiques sont examinées sur https://link.springer.com/content/pdf/10.1007/s11906-008-0076-0.pdf qui décrit la régulation à la hausse de l'ACE2 par les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II, les bloqueurs de l'ECA , et les bloqueurs des récepteurs minéralocorticoïdes. Cela comprend les médicaments courants lisinopril et losartan. (voir aussi https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/jcmm.12573 ) Malheureusement, le document n'a pas signalé de substances inhibant l'expression de l'ACE2. Mais https://journals.physiology.org/doi/full/10.1152/ajpheart.00239.2008 a rapporté que des inhibiteurs de glucose (!) ou de PKC élevés pourraient réduire l'expression de l'ACE2. (mais l'hyperglycémie causait des lésions rénales, ce qui, comme décrit ci-dessus, pouvait signifier plus d'ACE2… ) Le médicament antidiabétique liraglutide a augmenté l'ACE2 : https://academic.oup.com/endo/article/156/10/3559/2422879 Pour couronner le tout ? Le SRAS lui-même diminue l'expression de l'ACE2, et cela pourrait faire partie du processus blessant les poumons : https://www.nature.com/articles/nm1267

Ce n'est en aucun cas une enquête complète, et il y a beaucoup de choses que je ne comprends pas. La relation entre la biologie de l'ACE2 et les groupes à risque émergents de COVID-19 semble évidente - tout comme le besoin urgent de recherches pour déterminer quelles manipulations de l'expression de l'ACE2 ont des effets positifs ou négatifs sur le pronostic de cette maladie.

Mise à jour : un podcast du NEJM a décrit aujourd'hui cette biologie comme un lien « compliqué ». Il est clairement d'intérêt, mais toujours en cours d'investigation. Par exemple, le losartan fait actuellement l'objet de deux nouvelles d'études cliniques, vraisemblablement ces essais cliniques


Jetez peut-être un coup d'œil à l'enregistrement GeneCards pour ACE2 (https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=ACE2), qui contient des annotations pour les régions régulatrices (par exemple, des amplificateurs et des promoteurs) qui contiennent la transcription sites de liaison des facteurs. Les TF pourraient potentiellement se lier à ces régions pour réguler l'expression de cette cible. Les données ChIP-seq peuvent aider à apporter un soutien expérimental.


Une surexpression de l'ACE2 en cas d'inhibition de l'ECA a été trouvée : Carlos M Ferrario et al., Effect of angiotensin-converting enzyme inhibition and angiotensin II receptor blockers on heart angiotensin-converting enzyme 2, https://pubmed.ncbi.nlm .nih.gov/15897343/

Ces résultats semblent être confirmés par des résultats qui inversement, dans la situation inverse de niveaux élevés d'angiotensine II, une régulation négative de l'ACE2 se produit :

Deshotels MR, Xia H, Sriramula S, Lazartigues E, Filipeanu CM : L'angiotensine-II médie l'internalisation et la dégradation de l'enzyme de conversion de l'angiotensine de type 2 via un mécanisme dépendant du récepteur de l'angiotensine-II de type I. Hypertension 2014 ; 64 : 1368-75 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4231883/

Deux études, cependant, n'ont apparemment trouvé aucune régulation à la baisse ou à la hausse, ce qui est conforme à la référence que vous avez citée :

  1. Ramchand J, Patel SK, et al., L'activité élevée de l'enzyme de conversion de l'angiotensine plasmatique 2 est un prédicteur indépendant des événements cardiaques indésirables majeurs chez les patients atteints de maladie coronarienne obstructive. Plos One 2018 ; 13 : e0198144
  2. Walters TE, Kalman JM, et al., Activité de l'enzyme de conversion 2 de l'angiotensine et fibrillation auriculaire humaine (… ) Europace 2017; 19 (8) : 1280-7

Comme votre question semble être en suspens, voici mon opinion personnelle:

Le cercle de rétroaction que vous proposez est logique en tant que mécanisme de régulation à la hausse (plus de produits entraîne plus de production). Pourquoi ne pas avoir plus d'intrants si des extrants peuvent être réalisés et ont été générés en quantités de plus en plus importantes ? Cependant, il existe également une « demande ou pas de demande » en aval de la cascade. Une grande quantité de produit qui s'accumule peut donc signaler un manque de besoin - je voterais pour la régulation à la baisse de l'expression des récepteurs d'entrée, car je voterais pour "nous en avons assez". Donc, contrairement à votre réponse à votre question, je suggérerais qu'une quantité élevée d'angotensine (1-7) pourrait provoquer une régulation négative et non positive de l'ACE2.

La surexpression des récepteurs, à ma connaissance, explique la toxicomanie et l'accoutumance aux médicaments.

Si en surplus d'hormone ligand (dans ce cas l'angiotensine II) tous les récepteurs sont « remplis », il est logique d'élargir la base et de réguler à la hausse l'expression de l'ACE2. Ainsi, un blocage de l'ACE (pas de l'ACE2 !) par les inhibiteurs de l'ACE ne conduirait pas à une surexpression ce qui semble cohérent avec les résultats de l'étude sur les médicaments antihypertenseurs que vous avez cités.

Fait intéressant, il existe une voie alternative de transformation du ligand et un produit alternatif de l'ACE2, c'est l'angiotensine (1-9). Il pense qu'il est possible que les cellules ACE2 sur-expriment qui sont engagées dans la modification de l'AT 1-9, pas de l'AT II, ​​car les inhibiteurs de l'ECA ("bêta-bloquants" en allemand) n'adressent ou n'inhibent pas la production de rénine qui doit rester élevé. La rénine devient l'angiotensine I, le ligand alternatif de l'ACE2. Cependant, vers le bas de cette voie alternative, c'est à nouveau l'ACE qui se transforme, et son inhibition freine la "demande".


Qu'est-ce que le récepteur ACE2 ?

Dans la recherche de traitements pour COVID-19, de nombreux chercheurs concentrent leur attention sur une protéine spécifique qui permet au virus d'infecter les cellules humaines. Appelée enzyme de conversion de l'angiotensine 2, ou ACE2 & ldquorécepteur, la protéine fournit le point d'entrée permettant au coronavirus de s'accrocher et d'infecter un large éventail de cellules humaines. Cela pourrait-il être central dans la façon de traiter cette maladie?

Nous sommes des scientifiques possédant une expertise en pharmacologie, biologie moléculaire et biochimie, avec un fort engagement à appliquer ces compétences à la découverte de nouvelles thérapies pour les maladies humaines. En particulier, les trois auteurs ont de l'expérience dans l'étude de la signalisation de l'angiotensine dans divers contextes pathologiques, une voie biochimique qui semble être centrale dans COVID-19. Voici quelques-unes des questions clés pour comprendre pourquoi on se concentre autant sur cette protéine.

Qu'est-ce que le récepteur ACE2 ?

L'ACE2 est une protéine présente à la surface de nombreux types de cellules. C'est une enzyme qui génère de petites protéines en découpant la plus grosse protéine angiotensinogène qui régule ensuite les fonctions de la cellule.

En utilisant la protéine en forme de pointe à sa surface, le virus SARS-CoV-2 se lie à ACE2 et ndash comme une clé insérée dans un verrou et ndash avant l'entrée et l'infection des cellules. Par conséquent, ACE2 agit comme une porte cellulaire et un récepteur pour le virus qui cause le COVID-19.

Où le trouve-t-on dans le corps ?

L'ACE2 est présent dans de nombreux types de cellules et tissus, notamment les poumons, le cœur, les vaisseaux sanguins, les reins, le foie et le tractus gastro-intestinal. Il est présent dans les cellules épithéliales, qui tapissent certains tissus et créent des barrières protectrices.

L'échange d'oxygène et de dioxyde de carbone entre les poumons et les vaisseaux sanguins se produit à travers cette paroi épithéliale du poumon. L'ACE2 est présent dans l'épithélium du nez, de la bouche et des poumons. Dans les poumons, l'ACE2 est très abondant sur les pneumocytes de type 2, un type cellulaire important présent dans les cavités pulmonaires appelées alvéoles, où l'oxygène est absorbé et le dioxyde de carbone résiduel est libéré.

Quel est le rôle normal de l'ACE2 dans le corps ?

L'ACE2 est un élément vital d'une voie biochimique essentielle à la régulation de processus tels que la pression artérielle, la cicatrisation des plaies et l'inflammation, appelée voie du système rénine-angiotensine-aldostérone (RAAS).

L'ACE2 aide à moduler les nombreuses activités d'une protéine appelée angiotensine II (ANG II) qui augmente la pression artérielle et l'inflammation, augmentant les dommages aux parois des vaisseaux sanguins et divers types de lésions tissulaires. ACE2 convertit l'ANG II en d'autres molécules qui neutralisent les effets de l'ANG II.

De la plus grande pertinence pour COVID-19, ANG II peut augmenter l'inflammation et la mort des cellules dans les alvéoles qui sont essentielles pour apporter de l'oxygène dans le corps, ces effets nocifs de l'ANG II sont réduits par l'ACE2.

Lorsque le virus SARS-CoV-2 se lie à l'ACE2, il empêche l'ACE2 de remplir sa fonction normale de régulation de la signalisation ANG II. Ainsi, l'action ACE2 est "inhibée", supprimant les freins de la signalisation ANG II et rendant plus d'ANG II disponible pour blesser les tissus. Ce "freinage réduit" contribue probablement aux blessures, en particulier aux poumons et au cœur, chez les patients COVID-19.

Est-ce que tout le monde a le même nombre d'ACE2 sur ses cellules ?

Non. L'ACE2 est présent chez toutes les personnes, mais la quantité peut varier d'un individu à l'autre et dans différents tissus et cellules. Certaines données suggèrent que l'ACE2 peut être plus élevée chez les patients souffrant d'hypertension, de diabète et de maladie coronarienne. Des études ont montré qu'un manque d'ACE2 (chez la souris) est associé à de graves lésions tissulaires du cœur, des poumons et d'autres types de tissus.

La quantité de récepteurs détermine-t-elle si quelqu'un tombe plus ou moins malade ?

Ce n'est pas clair. Le virus SARS-CoV-2 nécessite ACE2 pour infecter les cellules, mais la relation précise entre les niveaux d'ACE2, l'infectivité virale et la gravité de l'infection n'est pas bien comprise.

Malgré cela, outre sa capacité à se lier au virus SARS-CoV-2, l'ACE2 a des effets protecteurs contre les lésions tissulaires, en atténuant les effets pathologiques de l'ANG II.

Lorsque la quantité d'ACE2 est réduite parce que le virus occupe le récepteur, les individus peuvent être plus susceptibles de contracter une maladie grave due au COVID-19. En effet, suffisamment d'ACE2 est disponible pour faciliter l'entrée virale, mais la diminution de l'ACE2 disponible contribue à davantage de lésions induites par l'ANG II. En particulier, la réduction de l'ACE2 augmentera la susceptibilité à l'inflammation, à la mort cellulaire et à la défaillance d'organes, en particulier dans le cœur et les poumons.

Quels organes sont les plus gravement endommagés par le SARS-CoV-2 ?

Les poumons sont le principal site de blessure par l'infection par le SRAS-CoV-2, qui cause le COVID-19. Le virus atteint les poumons après son entrée dans le nez ou la bouche.

ANG II entraîne des lésions pulmonaires. S'il y a une diminution de l'activité ACE2 (parce que le virus s'y lie), alors ACE2 peut décomposer la protéine ANG II, ce qui signifie qu'il y en a plus pour provoquer une inflammation et des dommages dans le corps.

Le virus affecte également d'autres tissus qui expriment l'ACE2, y compris le cœur, où des dommages et une inflammation (myocardite) peuvent survenir. Les reins, le foie et le tube digestif peuvent également être blessés. Les vaisseaux sanguins peuvent également être un site de dommages.

Dans un document de recherche récent, nous avons soutenu qu'un facteur clé qui détermine la gravité des dommages chez les patients atteints de COVID-19 est une activité ANG II anormalement élevée.

Que sont les inhibiteurs de l'ECA ? Sont-ils un traitement ou une prophylaxie possible pour le SARS-CoV-2 ?

L'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE, alias ACE1) est une autre protéine, également présente dans les tissus tels que les poumons et le cœur, où l'ACE2 est présente. Les médicaments qui inhibent les actions de l'ACE1 sont appelés inhibiteurs de l'ECA. Des exemples de ces médicaments sont le ramipril, le lisinopril et l'énalapril. Ces médicaments bloquent les actions de l'ACE1 mais pas de l'ACE2. ACE1 pilote la production d'ANG II. En effet, ACE1 et ACE2 ont une relation &ldquoyin-yang&rdquo ACE1 augmente la quantité d'ANG II, tandis que ACE2 réduit ANG II.

En inhibant l'ACE1, les inhibiteurs de l'ECA réduisent les niveaux d'ANG II et sa capacité à augmenter la pression artérielle et les lésions tissulaires. Les inhibiteurs de l'ECA sont couramment prescrits aux patients souffrant d'hypertension, d'insuffisance cardiaque et de maladie rénale.

Une autre classe de médicaments couramment prescrits, les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine (ARA, par exemple, le losartan, le valsartan, etc.) ont des effets similaires aux inhibiteurs de l'ECA et peuvent également être utiles dans le traitement du COVID-19.

Des preuves d'un effet protecteur des inhibiteurs de l'ECA et des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine chez les patients atteints de COVID-19 ont été démontrées dans des travaux récents co-écrits par l'un d'entre nous - le Dr Loomba.

Aucune preuve n'existe pour suggérer l'utilisation prophylactique de ces médicaments, nous ne conseillons pas aux lecteurs de prendre ces médicaments dans l'espoir qu'ils empêcheront COVID-19. Nous tenons à souligner que les patients ne doivent prendre ces médicaments que conformément aux instructions de leur fournisseur de soins de santé.

Un nouvel essai clinique teste un inhibiteur de l'ECA contre le SRAS-CoV-2

En collaboration avec un groupe multidisciplinaire de chercheurs, le Dr Loomba a lancé un essai clinique multicentrique (randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo) pour examiner l'efficacité du ramipril - un inhibiteur de l'ECA - par rapport à un placebo pour réduire la mortalité, l'admission en soins intensifs ou besoin de ventilation mécanique chez les patients atteints de COVID-19.

Cet article est republié à partir de The Conversation sous une licence Creative Commons. Lire l'article original.

Krishna Sriram est chercheur postdoctoral à l'Université de Californie à San Diego.

Paul Insel est professeur de pharmacologie et de médecine à l'Université de Californie à San Diego.

Rohit Loomba est professeur de médecine à l'Université de Californie à San Diego.


Introduction

Depuis l'éclosion de la maladie à virus Corona 2019 (COVID-19), causée par le syndrome respiratoire aigu sévère, le coronavirus 2 (SARS-CoV-2) aurait touché plus de 21 millions de personnes et fait plus de 7,5 lakhs de vies dans plus de 200 pays à travers le monde (rapport de situation COVID-19-209). Bien que le taux de mortalité du COVID-19 soit faible, les patients atteints de diabète sucré (DM) et d'hypertension ont présenté une maladie plus grave et une mortalité accrue [1, 2]. L'une des premières études réalisées à Wuhan avant le 2 janvier 2020, a rapporté que sur 41 patients infectés et identifiés par COVID-19, 8 étaient des patients diabétiques (20%), 6 étaient hypertendus (15%) et 6 avaient des maladies cardiovasculaires ( 15 %) [3]. Une autre étude portant sur 26 patients décédés infectés par le COVID-19 a rapporté que 53,8% étaient hypertendus, 42,3% patients diabétiques et 19,2% avaient une maladie coronarienne. De plus, ces comorbidités importantes étaient liées à un risque accru de mortalité [4]. Une étude réalisée en Chine comprenant 72 314 cas a rapporté que les patients atteints de diabète affichent un taux de mortalité plus élevé (7,3 %) par rapport aux autres patients [5]. Sur tous les patients COVID-19 décédés en Italie, 20,3 % étaient des patients diabétiques [6]. Une enquête transversale ( <"type":"clinical-trial","attrs":<"text":"NCT04331574","term_id":"NCT04331574">> NCT04331574) auprès de 1581 patients COVID-19 a été réalisée en L'Italie, où, à l'exception de l'hypertension, l'âge, le diabète sucré, la maladie rénale chronique et la maladie pulmonaire obstructive chronique prédisaient la mortalité [7]. Il a été suggéré que les disparités entre les sexes et les genres jouaient un rôle dans la vulnérabilité au COVID-19 [8]. Global Health 50/50 a démontré un nombre presque égal de cas chez les hommes et les femmes, mais une mortalité accrue chez les hommes [9]. Plusieurs facteurs, tels que les différences hommes-femmes dans la réponse immunitaire aux vaccins, l'augmentation des effets indésirables des médicaments au traitement antiviral, influencent l'action des médicaments et des vaccins chez les patients COVID-19 [8].

L'âge avancé, le diabète, l'hypertension, les maladies coronariennes et le tabagisme sont des facteurs de risque majeurs de COVID-19 sévère, et toutes ces conditions sont liées à un dysfonctionnement endothélial vasculaire [10]. Cela affecte l'équilibre vasculaire et provoque une vasoconstriction, une thrombose et une inflammation. L'angiopoïétine-2, un biomarqueur de la dysfonction endothéliale, s'est révélée significativement augmentée chez les patients critiques de COVID-19, elle suggère un dysfonctionnement microvasculaire associé à COVID-19 [8]. Le rôle de la dysfonction endothéliale dans la pathogenèse du COVID-19 et ses complications devrait être au centre de futures études.

Le rôle du système rénine-angiotensine (SRA) a été suggéré dans la progression du diabète. L'angiotensine-II (Ang-II) empêche la sécrétion élevée d'insuline par les îlots pancréatiques en état d'hyperglycémie en perturbant la fonction des cellules β, et la thérapie génique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) réduit cet effet dommageable de l'Ang-II et de l'insuline est libérée en conséquence de β-cells pendant l'état hyperglycémique. De plus, les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine-II (ARA) et les inhibiteurs de l'ECA (ACEi) contrôlent les niveaux de glucose en bloquant le SRA hyperactif et améliorent la morphologie et la fonction des îlots. Malgré les grandes données obtenues à partir d'études sur des modèles animaux, les faits sur les humains ne sont pas encore clairs.Cela suggère des études futures sur l'exploration des médicaments ciblant le SRA en tant que thérapie puissante pour le diabète et les comorbidités. L'ACE2 s'est avéré être l'un des principaux récepteurs du SARS-CoV et du SARS-CoV-2. Les récepteurs ACE2 sont largement exprimés sur le cœur, les voies respiratoires, les intestins, les reins et le pancréas [11].

À ce jour, il n'existe aucun vaccin ou médicament spécifique contre le COVID-19 [12] et les cliniciens utilisent deux classes de médicaments, l'une qui agit directement sur le coronavirus (CoV) et l'autre qui cible le système immunitaire humain [13]. Les thérapies les plus efficaces pourraient cibler l'interaction du récepteur de la cellule hôte et du virus lui-même, ce qui arrêtera la liaison du SRAS-CoV-2 avec le récepteur ACE2 et finira par mettre fin à l'entrée du virus dans la cellule hôte [14]. Cette approche peut augmenter les complications du diabète, les maladies cardiovasculaires et d'autres comorbidités en affectant le fonctionnement normal de l'ACE2, ce qui augmente finalement les niveaux d'Ang-II et conduit à une inflammation et un stress oxydatif dans les îlots.

Les résultats de certaines études ont suggéré que le renforcement de l'immunité passive pourrait être une approche efficace pour le traitement du COVID-19 sévère. Les essais d'un vaccin adéno recombinant (AZD1222), développé par l'Institut Jenner de l'Université d'Oxford ont commencé le mois dernier et si les données de l'essai montrent des résultats positifs, des essais de stade avancé commenceraient dans un certain nombre de pays. Après la vaccination, les protéines de pointe sont produites, ce qui prépare le système immunitaire à attaquer COVID-19 s'il infecte le corps à l'avenir.

En dehors de ces approches, il pourrait y avoir d'autres stratégies qui pourraient s'avérer être de puissantes thérapies pour COVID-19 dans le contexte de l'ACE2. D'un autre côté, il existe une énorme controverse concernant l'utilisation des ARA et des médicaments ACEi, car ils peuvent augmenter les niveaux d'ACE2 et ainsi rendre les sujets plus sensibles à l'infection par le SRAS-CoV. Les connaissances actuelles manquent de données cliniques pour étayer l'hypothèse selon laquelle l'utilisation des ARA/ACEi augmente la susceptibilité des patients à l'infection par COVID-19 et suggère à la fois des avantages et des inconvénients. Par conséquent, il est préférable de continuer les ARA et les médicaments ACEi jusqu'à ce que des preuves solides affirment que cette hypothèse est vraie.

On ne sait pas exactement comment le DM et les comorbidités cardiovasculaires sont liés à des complications accrues et à une augmentation significative des taux de mortalité chez les patients infectés par COVID-19. Comme le COVID-19 est profondément transmissible et extrêmement pathogène, la compréhension de ces mécanismes peut aider au développement de traitements potentiels et efficaces pour les patients diabétiques sensibles à l'infection au COVID-19. Dans cette revue, nous avons discuté du rôle de l'ACE2 dans le diabète et dans le COVID-19 et analysé les données proposant les effets nocifs et les avantages du traitement par inhibiteur du RAS dans l'infection au COVID-19, ainsi que ne montrant aucune association. Cette revue met également en évidence certains vaccins candidats qui sont en cours d'essais cliniques.


Résumé

Au moment de la rédaction de ce commentaire (février 2020), l'épidémie de coronavirus COVID-19 a déjà fait plus de morts que les épidémies de coronavirus SRAS et MERS combinées. Des thérapies pouvant aider à contenir sa propagation rapide et à réduire ses taux de mortalité élevés sont nécessaires de toute urgence. Le développement de vaccins contre le virus SARS-CoV-2 peut prendre plusieurs mois. De plus, les vaccins basés sur des peptides codés par des virus pourraient ne pas être efficaces contre les futures épidémies de coronavirus, car les mutations virales pourraient les rendre inutiles. En effet, de nouvelles souches de virus Influenza émergent chaque année, nécessitant de nouvelles vaccinations. Une suggestion provisoire basée sur les thérapies existantes, qui seraient probablement résistantes aux nouvelles mutations du coronavirus, consiste à utiliser des bloqueurs du récepteur de l'angiotensine 1 (AT1R) disponibles, tels que le losartan, comme thérapie pour réduire l'agressivité et la mortalité des infections par le virus SRAS-CoV-2 . Cette idée est basée sur des observations selon lesquelles l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) sert très probablement de site de liaison pour le SARS-CoV-2, la souche impliquée dans l'épidémie actuelle de COVID-19, de la même manière que la souche SARS-CoV impliquée dans le Épidémie de SRAS 2002-2003. Ce commentaire développe l'idée de considérer les bloqueurs AT1R comme traitement provisoire des infections par le SRAS-CoV-2, et propose une direction de recherche basée sur l'exploration de données des dossiers cliniques des patients pour évaluer sa faisabilité.

Au moment de la rédaction de ce commentaire (février 2020), le nombre de morts de l'épidémie de COVID-19 causée par le coronavirus SARS-CoV-2, qui est apparu fin décembre 2019 à Wuhan, en Chine (Organisation mondiale de la santé, 2019), a dépassé le nombre de décès combinés de l'épidémie de SRAS (syndrome respiratoire aigu sévère) de 2002-2003 et de l'épidémie de MERS (syndrome respiratoire du Moyen-Orient) de 2013 combinés (Mahase, 2020). Cette épidémie semble se propager à un rythme exponentiel, avec une période de doublement de 1,8 jour, et l'on craint qu'elle ne progresse à l'échelle pandémique (Cheng & Shan, 2020). Pourtant, aucune thérapeutique contre le SRAS-CoV-2 n'est actuellement disponible, bien que certaines options de traitement en attente de validation aient été publiées, notamment plusieurs antiviraux à large spectre tels que le favipiravir et le remdesivir (Beigel et al., 2019 , Li & De Clercq, 2020 ), le médicament antipaludique chloroquine (Gao, Tian, ​​& Yang, 2020) et une formule traditionnelle chinoise à base de plantes (Luo et al., 2020). La solution ultime est, évidemment, de développer un vaccin contre le SRAS-CoV-2 (Patel et al., 2020 Zhang & Liu, 2020). Cependant, les vaccins contre le SRAS-CoV développés depuis son épidémie il y a 18 ans ne se sont pas concrétisés en un produit approuvé. Ce sujet a été examiné en détail (de Wit, van Doremalen, Falzarano, & Munster, 2016) et dépasse le cadre de ce bref commentaire. En outre, il y a eu des inquiétudes concernant l'amélioration de la maladie à médiation vaccinale, par exemple, en raison de l'immunopathologie pulmonaire lors d'une épreuve avec le SRAS-CoV (Tseng et al., 2012). De plus, même une fois qu'un vaccin est approuvé pour un usage humain, les taux élevés de mutation virale signifient que de nouveaux vaccins peuvent devoir être développés pour chaque épidémie, de la même manière que dans le cas des nouveaux vaccins annuels contre la grippe (Belongia et al., 2017). Ci-dessous, je décris une option alternative qui, si elle s'avère efficace, permettrait une application rapide en clinique.

Une hypothèse récente a suggéré que les inhibiteurs du récepteur de l'angiotensine 1 (AT1R) pourraient être bénéfiques pour les patients infectés par COVID-19 qui souffrent de pneumonie (Sun, Yang, Sun, & Su, 2020). Cet article, cependant, n'est disponible qu'en chinois avec un résumé en anglais qui ne décrit pas sa logique à part l'idée que le système rénine-angiotensine est dérégulé par le SARS-CoV-2. Une suggestion similaire proposant le traitement des patients COVID-19 avec des bloqueurs AT1R a été avancée dans une « réponse en ligne rapide » publiée en ligne par le Journal médical britannique le 4 février 2020 (Phadke & Saunik, 2020 ). Ces suggestions provisoires étaient basées sur l'observation que le SRAS-CoV-2 utilise l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) comme domaine de liaison au récepteur pour sa protéine de pointe (Lu et al., 2020 Wan, Shang, Graham, Baric, & Li, 2020 ), de manière similaire à la souche de coronavirus impliquée dans l'épidémie de SRAS de 2002-2003 (Dimitrov, 2003 Ge et al., 2013 Li et al., 2003 Prabakaran et al 2004 Turner, Hiscox, & Hooper, 2004 ). De plus, les domaines de liaison aux récepteurs de ces deux coronavirus partagent une identité de séquence d'acides aminés à 72 %, et la simulation moléculaire a indiqué des structures ternaires similaires (Chen, Guo, Pan et Zhao, 2020). Cependant, le SRAS-CoV-2 comprend une boucle distincte avec des résidus de glycyle flexibles remplaçant les résidus de prolyle rigides dans le SRAS-CoV, et la modélisation moléculaire a indiqué que le domaine de liaison au récepteur du SRAS-CoV-2 a une affinité plus élevée pour ACE2 par rapport au SRAS-CoV ( Chen et al., 2020).

Notamment, l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ACE) et son proche homologue ACE2, bien qu'appartenant tous deux à la famille ACE des dipeptidyl carboxydipeptidases, remplissent deux fonctions physiologiques opposées. L'ACE clive l'angiotensine I pour générer l'angiotensine II, le peptide qui se lie à et active AT1R pour contracter les vaisseaux sanguins, élevant ainsi la pression artérielle. Par contrat, l'ACE2 inactive l'angiotensine II tout en générant de l'angiotensine 1-7, un heptapeptide ayant une puissante fonction vasodilatatrice via l'activation de son récepteur Mas (Santos et al., 2003), et servant ainsi de régulateur négatif du système rénine-angiotensine. Ces actions opposées d'ACE et d'ACE2 ont récemment été examinées par Smyth, Cañadas-Garre, Cappa, Maxwell et McKnight, 2019 .

Les antagonistes AT1R losartan et olmésartan, couramment utilisés pour réduire la pression artérielle chez les patients hypertendus, se sont avérés augmenter l'expression de l'ACE2 cardiaque d'environ trois fois après un traitement chronique (28 jours) après un infarctus du myocarde induit par la ligature des artères coronaires de rats (Ishiyama et al. , 2004 ). Il a également été démontré que le losartan régule positivement l'expression rénale de l'ACE2 chez les rats traités de façon chronique (Klimas et al., 2015). En accord avec ces observations, des taux urinaires d'ACE2 plus élevés ont été observés chez les patients hypertendus traités par l'antagoniste AT1R olmésartan (Furuhashi et al., 2015). Prises ensemble, ces observations suggèrent que le blocage chronique d'AT1R entraîne une régulation positive de l'ACE2 chez les rats et les humains.

Comme décrit ci-dessus, ACE2 est le site de liaison commun à la fois pour le SRAS-CoV de l'épidémie de SRAS de 2002-2003 et, très probablement, également pour la souche SARS-CoV-2 sous-jacente à l'épidémie actuelle de COVID-19. Par conséquent, la suggestion de traiter les patients atteints du SRAS avec des antagonistes d'AT1R pour augmenter leur expression ACE2 semble contre-intuitive. Cependant, plusieurs observations d'études sur le SRAS-CoV, qui sont très probablement pertinentes également pour le SRAS-CoV-2, semblent suggérer le contraire. Il a été démontré que la liaison de la protéine de pointe du coronavirus à l'ACE2, son site de liaison cellulaire, entraîne une régulation négative de l'ACE2, qui à son tour entraîne une production excessive d'angiotensine par l'enzyme apparentée ACE, tandis que moins d'ACE2 est capable de la convertir en vasodilatateur heptapeptide angiotensine 1–7. Cela contribue à son tour aux lésions pulmonaires, car l'AT1R stimulée par l'angiotensine entraîne une augmentation de la perméabilité vasculaire pulmonaire, entraînant ainsi une augmentation de la pathologie pulmonaire (Imai et al., 2005 Kuba et al., 2005). Par conséquent, une expression plus élevée d'ACE2 après une médication chronique de patients infectés par le SRAS-CoV-2 avec des bloqueurs d'AT1R, bien qu'apparemment paradoxale, peut les protéger contre une lésion pulmonaire aiguë plutôt que de les exposer à un risque plus élevé de développer le SRAS. Cela peut s'expliquer par deux mécanismes complémentaires : le blocage de l'activation excessive d'AT1R induite par l'angiotensine causée par l'infection virale, ainsi que la régulation positive de l'ACE2, réduisant ainsi la production d'angiotensine par l'ECA et augmentant la production de l'angiotensine vasodilatatrice 1-7. Ces aspects sur le rôle de l'ACE2 dérégulé dans la pathogenèse du SRAS-CoV sont examinés en détail par de Wit et al., 2016 . Incidemment, à la suite de l'épidémie de SRAS-CoV de 2002-2003, les inhibiteurs de l'ACE2 ont été suggérés comme thérapies contre le SRAS (Huentelman et al., 2004 Turner et al., 2004), cependant, cette proposition n'a pas conduit à de nouveaux médicaments.

Incidemment, dans le contexte des virus de l'immunodéficience humaine (VIH), il a été démontré que des niveaux d'expression plus élevés des sites de liaison du VIH CCR5 et CD4 protègent de, plutôt qu'augmentent, la virulence du VIH. Michel et al. ont rapporté que le VIH utilise son produit du gène précoce Nef pour éviter la surinfection pendant l'étape d'entrée virale en régulant à la baisse CCR5. Cette régulation négative médiée par Nef augmente le taux d'endocytose du CCR5 et du CD4, ce qui à son tour facilite une réplication et une propagation efficaces du VIH, favorisant ainsi la pathogenèse du SIDA (Michel, Allespach, Venzke, Fackfmicheller, & Keppler, 2005). Il reste à étudier si un mécanisme comparable pour éviter la surinfection a évolué dans les coronavirus, auquel cas, la suggestion d'appliquer des bloqueurs d'AT1R comme thérapeutiques du SRAS, même s'ils régulent positivement l'expression du site de liaison du virus ACE2, ne semblera pas paradoxale.

Le losartan, le telmisartan, l'olmésartan (et d'autres antagonistes de l'AT1R) sont largement appliqués en clinique depuis les années 1990 pour le contrôle de l'hypertension et des troubles rénaux, et sont connus comme des médicaments sûrs qui sont rarement impliqués dans les événements indésirables médicamenteux (Deppe, Böger, Weiss, & Benndorf, 2010 McIntyre, Caffe, Michalak et Reid, 1997). Cependant, il convient de noter qu'environ la moitié des patients atteints du SRAS-CoV ont développé une hypotension pendant leur hospitalisation (Yu et al., 2006). Au moment de la rédaction de ce commentaire, aucune information complète n'est disponible sur les taux d'hypotension chez les patients hospitalisés pour le SRAS-CoV-2, il est donc prématuré d'estimer quel pourcentage de patients atteints du SRAS de l'épidémie en cours peut être traité en toute sécurité avec des bloqueurs AT1R sans risquer une hypotension exacerbée. .

La suggestion provisoire d'appliquer des antagonistes d'AT1R tels que le losartan et le telmisartan en tant que thérapies contre le SRAS-CoV-2 pour traiter les patients avant le développement du syndrome respiratoire aigu n'a pas été prouvée jusqu'à ce qu'elle soit essayée. Au moment de la rédaction de ce bref commentaire, la fin de l'épidémie de COVID-19 n'est pas en vue et des actions drastiques sont nécessaires (et en cours) pour contenir sa propagation et le nombre de morts. Par conséquent, l'approche la plus rapide pour évaluer sa faisabilité consiste à analyser les dossiers cliniques des patients et à appliquer des technologies d'exploration de données pour déterminer si les patients qui ont reçu une prescription d'antagonistes de l'AT1R avant leur diagnostic (pour traiter leur hypertension, leur maladie rénale diabétique ou d'autres indications) avaient une meilleure issue de la maladie. De plus, le pourcentage de personnes sous traitement chronique avec des bloqueurs d'AT1R dans la population générale doit être comparé au pourcentage d'admissions à l'hôpital de patients infectés par le SRAS-CoV-2 présentant des symptômes graves. Si ce dernier pourcentage s'avérait significativement plus petit, cela soutiendrait l'idée que les antagonistes AT1R confèrent une protection contre les symptômes graves chez les personnes infectées par le SRAS-CoV-2. Les connaissances acquises pour une telle datamining des dossiers cliniques semblent cruciales pour réduire la mortalité et la morbidité du SRAS-CoV-2. Dans le même temps, des efforts doivent être faits pour développer un vaccin contre le SRAS-CoV-2.


2 MÉTHODES

2.1 Sources de données et stratégie de recherche

Une recherche documentaire systématique a été menée pour identifier les études examinant l'association entre les IECA ou les ARA et la pneumonie ou COVID-19 dans PubMed, Embase (recherches utilisant OVID), The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) et Clinical trial.gov. La dernière recherche a été mise à jour le 7 septembre 2020. Les termes MeSH suivants ont été utilisés : « inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine » ou « antagonistes des récepteurs de l'angiotensine » ou « antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes » et « pneumonie ». Les mots clés utilisés pour la stratégie de recherche sont répertoriés dans les documents supplémentaires. Les références citées dans les études récupérées ont été recherchées manuellement pour la collection d'études pertinentes manquantes.

2.2 Sélection des études et évaluation de la qualité

Deux examinateurs ont indépendamment passé au crible les titres et les résumés, et ont évalué plus avant le texte intégral de chaque étude potentiellement pertinente pour déterminer l'éligibilité à l'inclusion. Les revues, rapports de congrès, rapports de cas, expérimentations animales et publications dans des langues autres que l'anglais ont été exclus.

Nous avons considéré l'incidence de la pneumonie chez tous les patients adultes, quels que soient les facteurs de risque au départ, comme critère de jugement principal. Chaque cas de pneumonie pris en compte dans notre enquête était soit un nouveau cas, soit un cas récurrent, soit une pneumonie nosocomiale. Le diagnostic de pneumonie était basé sur des critères cliniques, radiologiques ou microbiologiques, ou sur les codes de la Classification internationale des maladies. Nous n'avons pas pris en compte les données non définies ou les données sur les infections des voies respiratoires supérieures ou la pneumopathie radique. Le critère de jugement secondaire était la mortalité liée à la pneumonie, y compris la pneumonie mortelle ou le décès à l'hôpital ou la mortalité à 30 jours. Tous ces résultats secondaires devaient être causés principalement par une pneumonie plutôt que par d'autres conditions comorbides coexistantes. 3 Toutes les études cliniques pertinentes (essais contrôlés randomisés [ECR], études de cohorte, études cas-témoins et études cas-témoins nichées, ainsi que des études de cas croisés) avec des IECA ou des ARA comme interventions et avec une incidence de pneumonie ont été prises en compte .

Le diagnostic de COVID-19 doit être prouvé par la détection de l'ARN du SRAS-CoV-2 dans les voies respiratoires supérieures ou inférieures du patient. Le traitement avec des agents bloquants du RAAS a été défini comme un traitement avec un IECA ou un ARA ou les deux (seulement 3 patients dans 1 étude). Les résultats cliniques indésirables graves liés au COVID-19 sont définis comme l'admission en unité de soins intensifs, l'utilisation de la ventilation assistée ou le décès. Cependant, nous n'incluons que les articles évalués par des pairs compte tenu de la situation actuelle, certaines études d'observation sont disponibles en ligne sans examen approfondi par les pairs, et donc la qualité peut soulever des inquiétudes.

Pour éviter de prendre en compte les données publiées en double, nous avons exclu les publications antérieures menées dans la même cohorte d'étude et n'avons pris en compte que les dernières publications. Dans notre enquête, le groupe de traitement a été défini comme étant traité avec n'importe quel type d'ARA ou n'importe quel type d'IECA. Le groupe témoin a été défini comme étant traité par un placebo ou tout autre médicament cardiovasculaire tel que les inhibiteurs calciques ou les -bloquants. Les études de cohorte devaient suivre les patients pour déterminer les résultats de la pneumonie. Dans les études cas-témoins, les cas devaient être des patients avec un diagnostic de pneumonie. Les contrôles doivent être choisis au hasard pour correspondre aux cas. Une étude cas-témoins emboîtée est une variante d'une étude cas-témoins dans laquelle les cas et les témoins sont tirés de la population d'une cohorte entièrement prédéfinie. Dans une étude de cas croisés, telle que décrite 4 , la population à l'étude se compose de sujets ayant subi un épisode de pneumonie. Semblable à un essai croisé, chaque sujet d'étude sert de son propre contrôle.

La qualité méthodologique des ECR a été évaluée à l'aide de l'outil de la Collaboration Cochrane pour les RCTS avec les paramètres suivants : génération de séquences aléatoires, affectation secrète, mise en aveugle des participants et du personnel, mise en aveugle de l'évaluation des résultats, notification sélective. La qualité des études de cohorte et cas-témoins incluses a été évaluée à l'aide de l'échelle Newcastle-Ottawa, qui comporte 3 aspects, dont 8 critères et des scores de rendement allant de 0 (risque élevé de biais) à 9 (risque faible de biais). Les études avec des scores à l'échelle de Newcastle-Ottawa <6/9 (considérés à risque de biais modéré à élevé) ont été exclues (tableau S1).

La qualité globale des preuves a été évaluée à l'aide du cadre Grading of Recommendations, Assessment, and Evaluation (GRADE).5

2.3 Extraction et analyse des données

Deux auteurs indépendants ont extrait les données suivantes d'articles en texte intégral : conception et taille de l'étude, emplacement, caractéristiques de la population, critères de jugement principaux, données sur les critères de jugement pertinents. Les données ont été obtenues indépendamment du fait qu'elles aient été rapportées en tant que critères de jugement prédéfinis ou en tant qu'effets indésirables. Nous avons choisi l'odds ratio (OR) comme estimation de mesure de l'effet, car les estimations relatives sont mieux comparables que les effets absolus entre les études avec des conceptions, des populations et des durées de suivi différentes, comme décrit précédemment. 6 Nous avons cherché à extraire l'OR ajusté au maximum qui incluait le plus grand nombre de covariables de la publication originale pour les résultats prédéfinis. Sinon, nous avons utilisé les données brutes pour convertir en OR brut par des méthodes classiques, ou la méthode de Peto si 1 bras avait une cellule à comptage zéro. 7 Nous avons utilisé le rapport de risque (HR) lorsque l'OR n'était pas disponible ni possible à calculer. Pour explorer les différences dans les estimations des résultats, nous avons présenté les résultats stratifiés selon la conception de l'étude. Compte tenu du risque potentiel de biais, une analyse de sous-groupe dans laquelle comparer les résultats des études ajustées et non ajustées a également été réalisée. Les études qui répondaient aux critères d'inclusion mais n'ont pas pu être regroupées en raison de données insuffisantes ont été résumées qualitativement. Soit un modèle à effets fixes, soit, en présence d'hétérogénéité, la méthode à effets aléatoires a été utilisée dans les résultats regroupés. Les données ont été exprimées sous forme d'OR et d'intervalles de confiance à 95 % (IC à 95 %). L'hétérogénéité entre les études a été évaluée par des tests avec la statistique I 2 , en considérant respectivement 25 %, 50 % et 75 % comme une indication de variabilité faible, modérée et élevée. 8

Une analyse en entonnoir et un test de Begg ont été effectués pour évaluer le biais potentiel de publication. Toutes les analyses ont été effectuées à l'aide de Stata/SE version 14.0 (StataCorp LP, College Station, Texas, États-Unis) et RevMan version5.3.5 (Nordic Cochrane Centre, Cochrane Collaboration, 2014). Les tests étaient bilatéraux et un P-valeur <.05 a été considérée comme statistiquement significative.


3. RÉSULTATS

3.1 Recherche documentaire

Grâce à la recherche documentaire, nous avons récupéré 3204 articles. Au total, 1448 articles ont été examinés après suppression des doublons. Après lecture des titres et résumés, 1233 articles ont été exclus. Parmi les 215 articles restants, 25 articles ont été inclus dans notre étude après que les textes complets ont été examinés (Figure 1).

3.2 Description de l'étude

Un total de 22 734 participants ont été inscrits dans les 25 études incluses. La taille de l'échantillon de l'étude variait de 36 à 7933 participants, avec un âge moyen allant de 52 à 78 ans. La plupart des études incluaient des participants souffrant d'hypertension et 10 études incluaient la population générale. La plupart des études ont été réalisées en Chine (m = 11) et les États-Unis (m = 4), et d'autres études ont été menées en Italie, au Royaume-Uni, en Espagne, en France, en Corée du Sud et en Turquie 11-35 (tableaux 1-2).

Auteur Pays Journal Étudier le design Taille de l'échantillon Homme Années d'âge)
ACEI/ARB Non-ACEI/ARB ACEI/ARB Non-ACEI/ARB ACEI/ARB Non-ACEI/ARB
Moyenne Dakota du Sud Moyenne Dakota du Sud NON
Haricot, D M Royaume-Uni Journal européen de l'insuffisance cardiaque Une étude de cohorte rétrospective 399 801 231 455 73.02 13.46 65.45 18.1 8
Bae, DJ Etats-Unis Le Journal américain de cardiologie Une analyse appariée par score de propension 78 71 47 36 65 14.81 64 19.26 7
Senkal, N Turquie Journal anatolien de cardiologie Une analyse appariée par score de propension 104 52 53 30 63 11.98 65 12 7
Khera, R (étude ambulatoire) Etats-Unis medRxiv : le serveur de préimpression pour les sciences de la santé Une analyse appariée par score de propension (étude ambulatoire) 1453 810 796 331 68.50 13.35 71.0 14.81 8
Khera, R (étude sur les patients hospitalisés) Etats-Unis medRxiv : le serveur de préimpression pour les sciences de la santé Une analyse appariée par score de propension (étude sur les patients hospitalisés) 4587 3346 2170 1431 76 11.11 78.0 11.85 8
Gao, C Chine Journal Européen du Coeur Une étude de cohorte rétrospective 183 527 104 266 62.64 11 64.84 11.19 8
Zhang, P Chine Recherche sur la circulation Une analyse appariée par score de propension 174 348 94 197 64 8.89 64 9.63 8
Li, J Chine JAMA Cardiologie Une étude de cohorte rétrospective monocentrique 115 247 68 121 65.0 11.85 67.0 11.11 5
Jung, S Y Corée Maladies infectieuses cliniques Une étude de cohorte nationale basée sur la population 377 1577 8
Priyank, S Etats-Unis Journal de l'hypertension Une étude de cohorte rétrospective 207 324 87 131 64.0 12.4 57.6 17.8 7
Zhou, X Chine Hypertension clinique et expérimentale Une étude de cohorte rétrospective monocentrique 15 21 9 10 58.5 10.1 69.2 7.5 6
Pan, W Chine Hypertension (Dallas, Texas : 1979) Une étude de cohorte rétrospective monocentrique 41 241 16 127 70 9.63 69 10.37 6
Lam, KW Etats-Unis Le Journal des maladies infectieuses Une étude de cohorte rétrospective monocentrique 335 279 189 149 68 15.56 73 15.56 7
Yang, sol Chine Hypertension (Dallas, Texas : 1979) Une étude de cohorte rétrospective monocentrique 43 83 21 41 65 11.11 67 9.63 7
Zeng, ZH Chine medRxiv Une étude de cohorte rétrospective monocentrique 28 47 12 23 64 12 69 10 6
Selçuk, M Turquie Hypertension clinique et expérimentale Une étude de cohorte rétrospective 74 39 36 23 67 11 58 10 5
Chen, C Chine Journal de l'American Heart Association Une étude de cohorte rétrospective monocentrique 355 827 176 404 68 11.85 68 10.37 7
Huang, Z Chine Annales de médecine translationnelle Une étude de cohorte rétrospective 20 30 10 17 52.65 13.12 67.77 12.84 5
Feng, Z Chine medRxiv Une étude de cohorte rétrospective multicentrique 16 49 10 23 57 10.37 63 11.85 8
Felice, C Italie Journal américain de l'hypertension Une étude de cohorte rétrospective monocentrique 82 51 59 27 71 12.60 76.2 11.9 7
Wang, ZC Chine Moniteur des sciences médicales Une analyse appariée par score de propension 62 62 33 30 68.5 12.68 67 10.74 7
Yahyavi, A L'Iran Médecine interne et d'urgence Une étude de cohorte rétrospective 500 2053 272 1226 66.8 12.3 55.9 18.4 6
Covino, M Italie Journal de médecine interne Une étude de cohorte rétrospective 111 55 78 31 72 11.11 77 12.59 5
Palazzuoli, A Italie Journal de l'American Heart Association Une étude de cohorte rétrospective multicentrique 304 477 193 305 72.4 10.4 66 14.8 5
Negreira-Caamano, M Espagne Hypertension artérielle et prévention cardiovasculaire Une étude de cohorte rétrospective monocentrique 392 153 206 77 75.9 12.1 78 12.9 6
Lafaurie, M La France Pharmacologie fondamentale et clinique Une étude de cohorte rétrospective 73 36 39 20 73 12.59 77 13.33 5
  • Abréviations : IECA, inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine ARB, bloqueur des récepteurs de l'angiotensine NOS, échelle de Newcastle Ottawa.
Auteur Diagnostic de COVID-19 Source d'information Population étudiée Temps de suivi Facteurs d'ajustement
Haricot, D M RT-PCR en temps réel Extrait de notes cliniques, de lettres de consultations externes et d'ordonnances de médicaments pour patients hospitalisés Population générale 21 jours Âge, sexe, hypertension, diabète sucré, maladie rénale chronique, cardiopathie ischémique, insuffisance cardiaque
Bae, DJ RT-PCR d'un écouvillonnage nasopharyngé ou d'un lavage broncho-alvéolaire Extrait du dossier médical électronique et du contact COVID-19 des soins de santé index (la première interaction d'un patient avec un système de santé pour discuter des symptômes et des tests COVID-19 par appel téléphonique, visite de télémédecine, visite en clinique externe ou visite aux urgences a été définie comme la indexer les soins de santé COVID-19 contact) Population générale Âge, hypertension, dyslipidémie, diabète/prédiabète, CAD, CHF, CVA, maladie pulmonaire chronique et CKD/IRT
Senkal, N. RT-PCR d'un écouvillon nasopharyngé et d'un scanner spiralé ultra faible dose du thorax Extrait des dossiers des patients Population générale Âge, sexe, jours de maladie avant l'admission à l'hôpital, comorbidités (diabète sucré, BPCO/asthme, coronaropathie, ICC et IRC), statut tabagique actuel, nombre d'antihypertenseurs utilisés, utilisation de furosémide, utilisation de doxazosine et taux de créatinine sérique)
Khera, R (étude ambulatoire) N / A Une base de données de recherche d'un seul grand fournisseur d'assurance maladie américain Les personnes hypertendues Âge, sexe, race, type d'assurance, conditions, diabète, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque et maladie rénale chronique, chacune des comorbidités de l'indice de comorbidité de Charlson et le nombre d'agents antihypertenseurs utilisés pour le patient
Khera, R (étude sur les patients hospitalisés) N / A Une base de données de recherche d'un seul grand fournisseur d'assurance maladie américain Les personnes hypertendues Âge, sexe, race, type d'assurance, conditions, diabète, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque et maladie rénale chronique, chacune des comorbidités de l'indice de comorbidité de Charlson et le nombre d'agents antihypertenseurs utilisés pour le patient
Gao, C Selon les directives provisoires de l'OMS et le protocole de diagnostic et de traitement de la pneumonie à nouveau coronavirus de la Commission nationale de la santé de Chine Extrait des dossiers médicaux électroniques Population générale La date finale de suivi était le 1er avril 2020 et la durée médiane de suivi (hospitalisation) était de 21 (12–32) jours.
Zhang, P Manifestations CT et RT-PCR selon le programme de prévention et de contrôle de la pneumonie à nouveau coronavirus (5e édition) Extrait du système médical électronique, du système de prise de vue et de communication, du système d'information de laboratoire, des antécédents médicaux et des conseils du médecin Les personnes hypertendues La date finale de suivi était le 7 mars 2020 Variables déséquilibrées (D-dimères, procalcitonine et lésion unilatérale) et médicaments à l'hôpital (médicament antiviral et hypolipémiant) entre les groupes IECA/ARA par rapport aux groupes non IACE/ARB dans le modèle de Cox à effet mixte suivant
Li, J RT-PCR Extrait des dossiers médicaux électroniques Population générale
Jung, S Y RT-PCR d'un écouvillon nasopharyngé La base de données d'examen et d'évaluation de l'assurance maladie coréenne Population générale Tous les patients ont été suivis jusqu'au premier cas de décès ou jusqu'au 8 avril 2020. Âge, sexe, indice de comorbidité de Charlson, immunosuppression et type d'hôpital
Priyank, S RT-PCR d'un écouvillon nasopharyngé Extrait des dossiers médicaux électroniques Population générale Âge, sexe, IMC, comorbidités initiales et gravité de la maladie présentée
Zhou, X Selon le programme de diagnostic et de traitement COVID19 publié par le Comité national chinois de la santé Extrait des dossiers médicaux électroniques Les personnes hypertendues Âge, sexe, durée d'hospitalisation, délai entre le début et l'admission à l'hôpital
Pan, W Selon les directives de diagnostic et de traitement de la pneumonie à nouveau coronavirus (sixième édition) publiées par la Commission nationale de la santé de Chine Extrait des dossiers médicaux électroniques Les personnes hypertendues Les résultats cliniques ont été enregistrés jusqu'au 24 février 2020.
Lam, KW RT-PCR d'un écouvillon nasopharyngé Extrait des dossiers médicaux électroniques Les personnes hypertendues Âge, sexe, antécédents d'insuffisance cardiaque, de maladie pulmonaire obstructive chronique et d'asthme (comorbidités significativement différentes entre les groupes)
Yang, sol Selon la directive du SARS-CoV-2 (The Fifth Trial Version of the Chinese National Health Commission) Extrait des dossiers médicaux électroniques Les personnes hypertendues Les résultats cliniques ont été suivis jusqu'au 3 mars 2020, date finale du suivi.
Zeng, ZH Selon les critères préalablement établis par l'OMS Extrait des dossiers cliniques et de laboratoire Les personnes hypertendues Le suivi a été interrompu le 8 mars 2020.
Selçuk, M RT-PCR Extrait des dossiers médicaux électroniques Les personnes hypertendues Âge, D-dimères, LDH
Chen, C Selon les symptômes, RT-PCR d'un écouvillonnage nasopharyngé et résultats radiologiques de pneumonie interstitielle au scanner Extrait des dossiers médicaux électroniques des patients Les personnes hypertendues Le suivi clinique a pris fin le 24 avril 2020, lorsque le dernier patient COVID-19 est sorti.
Huang, Z Selon le Novel Coronavirus Pneumonia Diagnosis and Treatment Guideline (5e éd.) (en chinois) publié par la Commission nationale de la santé de Chine Extrait des dossiers médicaux et infirmiers électroniques Les personnes hypertendues
Feng, Z RT-PCR d'échantillons d'écouvillonnage nasal et pharyngé Extrait des dossiers médicaux électroniques Les personnes hypertendues La date finale de suivi était le 15 mars 2020. Âge
Felice, C RT-PCR d'un écouvillon nasopharyngé Les données démographiques et les caractéristiques cliniques des patients ont été recueillies par les dossiers médicaux et saisies dans une base de données anonyme Les personnes hypertendues Âge, sexe, indice de masse corporelle, jours avec symptômes avant l'admission, événements cardiovasculaires antérieurs, diabète et cancer
Wang, ZC RT-PCR d'un écouvillon nasopharyngé Extrait des dossiers médicaux électroniques Les personnes hypertendues Âge, sexe, IMC, comorbidités antérieures, signes vitaux, gravité de la maladie, concentration ionique, fonction hépatique et rénale, numération globulaire, CRP et IL-6 sur les résultats cliniques
Yahyavi, A Patients diagnostiqués avec COVID-19 selon les directives provisoires de l'Organisation mondiale de la santé Les données ont été recueillies à partir du système SEPAS, un système national de dossiers de santé électroniques intégrés pour les soins Population générale Les patients ont été suivis après leur sortie pendant au moins 120 jours.
Covino, M Selon les directives provisoires de l'OMS Extrait des dossiers médicaux électroniques Les personnes hypertendues
Palazzuoli, A RT-PCR d'un écouvillon nasopharyngé Extrait des dossiers médicaux électroniques Population générale
Negreira-Caamano, M N / A Extrait des dossiers médicaux électroniques Les personnes hypertendues La période de suivi a été mesurée en jours entre l'admission à l'hôpital et la date de l'événement clinique ou jusqu'à la sortie de l'hôpital si aucun événement n'était enregistré.
Lafaurie, M Selon les directives de l'OMS Extrait des dossiers médicaux électroniques Population générale
  • Abréviations : CT, tomodensitométrie RT-PCR, amplification en chaîne par polymérase par transcriptase inverse OMS, Organisation mondiale de la santé.

3.3 Méta-analyse

3.3.1 Utilisation d'ACEI/ARB et risque de mortalité chez les patients COVID-19

L'analyse globale de la mortalité comprenait 21 études. L'association entre l'utilisation d'ACEI/ARA et le risque de mortalité a été estimée. Dans l'ensemble, le risque de mortalité était significativement plus faible chez les patients COVID-19 prenant des IECA/ARA que chez ceux n'en prenant pas (OR = 0,65 IC à 95 % : 0,46, 0,85 Figure 2). Cependant, il y avait une hétérogénéité substantielle entre les études (je 2 = 73.37%, p < .05). Une analyse de sous-groupe a été réalisée selon que les participants souffraient d'hypertension. Dans la population générale, le risque de mortalité chez les patients prenant des IECA/ARA était similaire à celui des patients ne prenant pas d'IEC/ARA (OR = 0,98 IC à 95 % : 0,75, 1,22 je 2 = 13,62 % Graphique 2). Dans les études réalisées avec des patients hypertendus, le risque de mortalité était significativement plus faible chez les patients prenant des IECA/ARA que chez ceux n'en prenant pas (OR = 0,51 IC à 95 % : 0,29, 0,73 je 2 = 73,37 % Graphique 2). Aucun biais de publication significatif n'a été observé (p valeur du test d'Egger = 0,65, tableau 3). Une analyse de méta-régression a montré que l'asthme (p = .00) et les maladies vasculaires cérébrales (p = 0,00) ont un effet modulateur significatif du traitement par IECA/ARA sur la mortalité des patients COVID-19 (tableau 4). Une seule étude a été utilisée pour analyser la source de l'hétérogénéité. Cependant, aucune étude n'est considérée comme une source d'hétérogénéité (Annexe Figure A1).

Analyse de sous-groupe OU/CMS IC à 95 % je 2 (%) p (les ?? 2 essais) p (le test d'Egger) p (test des différences de groupe)
Mortalité 0.65 0.46, 0.85 73.37 .00 .65
Population générale 0.98 0.75, 1.22 13.62 .00
Les personnes hypertendues 0.51 0.29, 0.73 73.37 .00
Maladie grave 0.89 0.63, 1.15 38.55 .13 .72
Gravité/mortalité 0.69 0.43, 0.95 22.90 .24 .59
Hospitalisation 0.79 0.60, 0.98 0.00 .65 .96
USI* * USI : transfert en unité de soins intensifs.
0.96 0.56, 1.37 88.31 .00 .07
Population générale 1.14 0.57, 1.71 89.73 .01
Les personnes hypertendues 0.36 0.19, 0.53 0.00 .01
Ventilation mécanique 0.89 0.61, 1.16 3.19 .35 .11
SDRA 0.71 0.46, 0.95 0.00 .54 .90
Dialyse 1.24 0.09, 2.39 0.00 .83 .97
Durée du séjour à l'hôpital 0.05 -0.16, 0.26 84.43 .00 .01
Population générale 0.10 -0.32, 0.53 93.24 .74
Les personnes hypertendues 0.02 -0.17, 0.21 44.20 .74
  • Abréviations : SDRA, unité de soins intensifs pour syndrome de détresse respiratoire aiguë, unité de soins intensifs OD, rapport de cotes.
  • * USI : transfert à l'unité de soins intensifs.
Âge Homme Diabète Maladie coronarienne Insuffisance cardiaque Maladie pulmonaire chronique MPOC Asthme Maladies vasculaires cérébrales Maladies chroniques du foie Maladie rénale chronique Malignité
Mortalité 0.72 0.53 1.00 0.64 0.43 0.72 0.15 0.00 0.00 0.70 0.09 0.47
Maladie grave 0.29 0.25 0.41 0.48 0.48 0.08 0.99 0.38 0.92 0.64 0.79 0.83
USI 0.01 0.18 0.21 0.81 0.63 0.63 0.55 0.72 0.34 0.18 0.32 0.01
Durée du séjour à l'hôpital 0.06 0.63 0.35 1.00 0.53 0.48 0.01 0.20 0.46 0.57

3.3.2 Effet de l'utilisation de l'ACEI/ARB sur la gravité du COVID-19

L'évaluation globale avec le modèle à effets aléatoires a montré que l'utilisation des IECA/ARA n'était pas associée à un risque élevé de COVID-19 sévère (OR = 0,89 IC à 95 % : 0,63, 1,15 je 2 = 38,55 %), ventilation mécanique (OR = 0,89 IC à 95 % : 0,61, 1,16 je 2 = 3,19 %), transfert à l'USI (OR = 0,96 IC à 95 % : 0,56, 1,37 je 2 = 88,31 % Figure 3) ou dialyse (OR = 1,24 IC à 95 % : 0,09, 2,39 je 2 = 0,00%). À l'exception de l'analyse du transfert à l'USI, les autres analyses présentaient des degrés d'hétérogénéité acceptables. Les estimations des effets ont montré un effet protecteur global de l'utilisation des IECA/ARA contre la gravité/la mortalité (OR = 0,69 IC à 95 % : 0,43, 0,95 je 2 = 22,90 %) et SDRA (OR = 0,71 IC à 95 % : 0,46 ; 0,95 je 2 = 0,00%), et toutes les analyses présentaient des degrés d'hétérogénéité acceptables (tableau 3). Dans l'analyse du risque de transfert à l'USI, des différences significatives ont été observées entre les sous-groupes. Dans les études impliquant des personnes souffrant d'hypertension, il y avait un risque significativement plus faible de transfert vers l'USI chez les personnes prenant des IECA/ARA que chez celles ne prenant pas d'IEC/ARA (OR = 0,36 IC à 95 % : 0,19, 0,53 je 2 = 0,00% Figure 3 et Tableau 3). Une analyse de méta-régression a montré que l'âge (p = .01) et malignité (p = .01) a un effet modulateur significatif du traitement par IECA/ARA sur le risque de transfert aux soins intensifs des patients COVID-19 (tableau 4). De plus, une analyse de méta-régression a montré que tous les modulateurs n'ont pas d'effet modulateur significatif du traitement par les IECA/ARA sur la gravité des patients COVID-19 (p > 0,05, tableau 4).

3.3.3 Effet de l'utilisation de l'ACEI/ARB sur le risque d'hospitalisation et la durée du séjour à l'hôpital chez les patients COVID-19

Les estimations des effets ont montré un effet protecteur global de l'utilisation des IECA/ARA contre l'hospitalisation (OR = 0,79 IC à 95 % : 0,60, 0,98 je 2 = 0,00%), avec des degrés d'hétérogénéité acceptables. L'analyse groupée a montré que la durée du séjour à l'hôpital (DMS = 0,05 IC à 95 % : -0,16, 0,26 je 2 = 84,43 %) chez les patients COVID-19 n'étaient pas affectés par l'utilisation des IECA/ARA, bien qu'il y ait eu une hétérogénéité entre les études. Aucune différence significative entre les sous-groupes n'a été observée (tableau 3). Cependant, l'analyse présentait un biais de publication important (figure A2 de l'annexe). Une analyse de méta-régression a montré que la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) a un effet modulateur significatif du traitement par IECA/ARA sur la durée du séjour à l'hôpital des patients COVID-19 (p = .01, tableau 4).


Bloqueurs/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine et cancer : un examen plus approfondi des mécanismes potentiels

Un aspect important à discuter, par conséquent, est de savoir s'il existe une plausibilité biologique suffisante pour soutenir l'hypothèse que les ARA favorisent le développement du cancer, et si le mécanisme postulé préconisé par Sipahi et al. 17 dans leur discussion a une base solide. Ce mécanisme propose que l'augmentation de l'angiotensine (Ang) II pendant le traitement ARB activera l'AT non bloquée2 récepteurs, induisant ainsi l'angiogenèse tumorale.

En effet, il a été rapporté que plusieurs types de cellules tumorales expriment des récepteurs de l'Ang II.23 Ceux-ci comprennent le mélanome, le cancer du cerveau, du poumon, du pancréas, du rein, du sein, de l'ovaire, de la vessie et de la prostate. De plus, dans les astrocytomes de haut grade, l'expression du récepteur tumoral Ang II était associée à un haut grade de malignité, à une prolifération cellulaire accrue et à une angiogenèse, et prédisait ainsi un mauvais pronostic. 24

Comme démontré dans le modèle Matrigel chez la souris, l'Ang II induit l'angiogenèse via l'activation de la voie du facteur de croissance endothéliale vasculaire (VEGF)/de la NO synthase endothéliale (eNOS). 25 Il s'agit d'AT1 plutôt que AT2 récepteurs, car seuls les ARA bloquaient ce processus. 25 Conformément à cette observation, ACE-I, 26 ARA, 27 et un anticorps recombinant (R6313/G2) contre l'AT1 le récepteur 28 présentait une activité antinéoplasique et inhibait l'angiogenèse dans divers modèles expérimentaux tumoraux.

En ce qui concerne l'importance potentielle de la stimulation de l'AT sans opposition2 récepteurs chez les patients traités par ARA, le rôle de l'AT2 récepteur dans le cancer est controversée. Cela peut dépendre du modèle expérimental et du type de cancer. Dans le modèle de xénogreffes syngéniques de cellules de carcinome canalaire pancréatique transplantées par voie sous-cutanée, la croissance tumorale était plus rapide et la vascularisation tumorale était significativement améliorée dans l'AT2 souris knock-out pour les récepteurs que chez les animaux de type sauvage. 29 De plus, la croissance des cellules de carcinome canalaire pancréatique in vitro était diminuée lorsqu'elle était cultivée avec de l'AT2 fibroblastes transfectés par le gène récepteur. 29 De plus, la surexpression de l'AT2 la mort cellulaire induite par le récepteur dans les cellules d'adénocarcinome pulmonaire via l'activation de l'apoptose. 30 Prises ensemble, ces données suggèrent qu'AT2 la stimulation des récepteurs entraîne un effet antitumoral. Cela peut être dû au fait qu'AT2 Les récepteurs exercent des effets anti-angiogéniques en interférant avec la migration des cellules endothéliales et la formation de tubes induites par le VEGF/eNOS. 31 Pourtant, AT2 la déficience du gène du récepteur a atténué la susceptibilité à la tumorigenèse pulmonaire induite par la nitrosamine spécifique au tabac en régulant à la baisse le niveau de facteur de croissance transformant β, 32 soutenant ainsi un effet pro-tumoral de l'AT2 récepteurs. Une explication possible de ces observations contradictoires est que AT2 les récepteurs peuvent atteindre un AT1 phénotype de type récepteur dans des conditions pathologiques, par ex. induisant une vasoconstriction/angiogenèse plutôt qu'une vasodilatation/anti-angiogenèse. 33 Enfin, des études avec l'AT2 Le composé agoniste du récepteur C21 n'a jusqu'à présent produit aucune alerte pour le cancer, bien qu'il faille reconnaître que cela n'a été généralement impliqué que dans des études à court terme.

Les bloqueurs/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ainsi que l'ECA-I augmentent les concentrations plasmatiques et tissulaires d'Ang (1–7). Dans un modèle de xénogreffe de tumeur pulmonaire humaine, des souris athymiques avec des tumeurs traitées avec Ang-(1-7) par des mini-pompes osmotiques pendant 28 jours présentaient une réduction de 30 % du volume tumoral associée à une expression tumorale réduite de la cyclooxygénase-2 et à une diminution de la densité des vaisseaux. 34 L'angiotensine (1–7) a des effets anti-angiogéniques dans le modèle de membrane chorioallantoïque de poulet et réduit l'expression du VEGF-A dans les tumeurs. 35 In vitro, l'Ang-(1–7) inhibe la croissance des cellules cancéreuses du poumon par l'activation du récepteur MAS et cet effet ne peut être prévenu ni par l'AT1 ni AT2 antagonistes des récepteurs. 36

Les bloqueurs/antagonistes des récepteurs de l'angiotensine et l'ECA-I affectent différemment le niveau de N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline (Ac-SDKP), induite dans le plasma et les tissus. N-acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline est un inhibiteur naturel de la prolifération des cellules souches hématopoïétiques pluripotentes, 37 est formé in vivo par clivage enzymatique de l'extrémité N-terminale de la thymosine bêta4 par la prolyl oligopeptidase (POP), et est physiologiquement dégradé par le domaine N-terminal de l'ACE. 37, 38 Son accumulation pendant l'inhibition de l'ECA peut partiellement médier l'effet cardioprotecteur des inhibiteurs de l'ECA. Cependant, Ac-SDKP a également été suggéré comme étant pro-angiogénique : Ac-SDKP stimule la prolifération des cellules endothéliales, la migration et la formation de tubes d'une manière dose-dépendante et augmente la densité capillaire myocardique dans les cœurs de rats atteints d'IM. 39 Il stimule également une réponse angiogénique dans la membrane chorioallantoïque de l'embryon de poulet, 40 dans le muscle abdominal du rat, et dans un modèle d'ischémie des membres postérieurs induite chirurgicalement. 41 N-les taux d'acétyl-séryl-aspartyl-lysyl-proline sont augmentés dans les tumeurs malignes hématologiques et solides (sein, côlon, tête et cou, rein, poumon, peau, ovaire et prostate) et une activité accrue de POP est également détectée dans les tissus cancéreux. 42 Ainsi, en théorie du moins, les ARA (qui n'altèrent pas les concentrations d'Ac-SDKP) ne devraient pas stimuler l'angiogenèse par cette voie, alors que l'ACE-I pourrait le faire.

Enfin, l'augmentation de la rénine proprement dite, telle qu'elle se produit lors de tout type de blocage du SRA, peut avoir des conséquences néfastes. En effet, la rénine ainsi que son précurseur la prorénine se lient au récepteur (pro)rénine [(P)RR] et déclenchent une signalisation intracellulaire de manière indépendante de l'Ang II. Fait intéressant, il a récemment été démontré que le (P)RR est un composant du complexe récepteur Wnt et qu'il est essentiel pour la signalisation de la voie canonique Wnt-β-caténine, bien que pas nécessairement d'une manière dépendante de (P)RR. 43 La voie Wnt-β-caténine étant essentielle dans la biologie des cellules souches embryonnaires et adultes et donc dans le cancer, on pourrait imaginer que l'augmentation des taux de rénine et de prorénine, telle qu'elle se produit pendant la thérapie ARB (ainsi que pendant tout autre type de SRA blockade!), sont responsables de l'augmentation de la signalisation Wnt-β-caténine et du cancer. Cependant, jusqu'à présent, le rôle du (P)RR dans la signalisation Wnt-β-caténine n'a été démontré que dans Xénope 43 et clairement, plus de travail est nécessaire pour justifier ces résultats chez les mammifères supérieurs.


Quelle est la différence entre les ARA et les inhibiteurs de l'ECA ?

Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) diffèrent le plus par la manière dont ils affectent le système rénine-angiotensine-aldostérone (RAA), qui aide à contrôler la pression artérielle. D'autres légères différences entre les ARA et les inhibiteurs de l'ECA peuvent inclure une diminution du risque de certains effets secondaires, en particulier une toux persistante avec les ARA. Certaines études ont suggéré que les femmes qui utilisent des ARA après une crise cardiaque ont des taux de survie plus élevés que les femmes qui utilisent des inhibiteurs de l'ECA. Dans la plupart des autres cas, ces deux classes de médicaments sont très similaires.
Les ARA et les inhibiteurs de l'ECA affectent le système RAA de manières légèrement différentes qui sont toutes deux liées à l'angiotensine II. Il s'agit d'un produit chimique puissant qui signale la contraction des vaisseaux sanguins et qui peut contribuer à l'hypertension. Les ARA, tels que le candésartan, le losartan et l'irbésartan, empêchent l'angiotensine II de se connecter aux récepteurs des petites artères. Cela signifie que les vaisseaux sanguins ne se rétrécissent pas et que la pression artérielle est réduite.
L'action des inhibiteurs de l'ECA est très différente, bien que l'effet global soit similaire. Des médicaments comme le benzapril, l'énalapril et le lisinopril empêchent la conversion de l'angiotensine I en angiotensine II. L'absence de ce produit chimique signifie que les vaisseaux sanguins reçoivent peu de messages chimiques pour se contracter et que la pression artérielle se normalise.
Un d
Une autre différence entre les deux peut être le degré auquel certains effets secondaires sont ressentis. Les patients qui ont du mal à tolérer les inhibiteurs de l'ECA passent souvent à un ARA. Cela est principalement dû aux symptômes de toux difficile que les inhibiteurs de l'ECA provoquent couramment. Un ARA peut également avoir cet effet secondaire, mais pas aussi souvent, et de nombreux patients sont plus à l'aise s'ils passent à un.
De plus, des recherches préliminaires suggèrent que les ARA peuvent être un meilleur choix pour les femmes qui ont subi une crise cardiaque. Certaines études ont évalué les taux de mortalité chez les femmes qui prennent ces médicaments après une crise cardiaque. Les preuves suggèrent que les ARA semblent améliorer l'espérance de vie, mais seulement pour les femmes. Il faudrait plus d'études dans ce domaine pour confirmer ces résultats.
Malgré certaines différences, les ARA et les inhibiteurs de l'ECA sont similaires à bien des égards. Ils sont tous deux recommandés pour réguler l'hypertension artérielle, prolonger la survie après une crise cardiaque et ralentir la progression de l'insuffisance rénale causée par le diabète. Les médicaments de ces classes peuvent en outre protéger contre les accidents vasculaires cérébraux. Il est également suggéré que ces médicaments peuvent aider à prévenir l'hypercholestérolémie.
Ces médicaments ont également des effets secondaires comparables, notamment des maux de tête, des étourdissements et de la toux. Les effets indésirables supplémentaires comprennent la diarrhée, les éruptions cutanées et les allergies. Les deux classes de médicaments peuvent provoquer de graves malformations congénitales et peuvent interagir avec les mêmes médicaments, comme le lithium.


Les bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) ou d'autres facteurs contrôlent-ils le niveau d'expression de l'ACE2 ? [récepteur coronavirus] - Biologie

L'infection par le SRAS-CoV-2 induit un déséquilibre dans le système rénine-angiotensine.

Nous présentons les stratégies cliniques actuelles qui tentent de rééquilibrer le SRA chez les patients COVID-19.

Il existe un intérêt à stimuler le bras protecteur du SRA chez les patients COVID-19.

La 20-hydroxyecdysone, un activateur du récepteur Mas (MasR), a un potentiel pour le traitement du COVID-19.

Le COVID-19, causé par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SRAS-CoV-2), a atteint des proportions pandémiques avec des impacts négatifs sur la santé mondiale, l'économie mondiale et la société humaine. Le tableau clinique du COVID-19 et le fait que l'enzyme de conversion de l'angiotensine 2 (ACE2) soit un récepteur du SARS-CoV-2, suggèrent que l'infection par le SARS-CoV-2 induit un déséquilibre dans le système rénine-angiotensine (RAS). Nous examinons les stratégies cliniques qui tentent de rééquilibrer le SRA chez les patients COVID-19 en utilisant des inhibiteurs de l'ECA, des bloqueurs des récepteurs de l'angiotensine ou des agonistes du récepteur de l'angiotensine-II de type 2 ou du récepteur Mas (MasR). Nous proposons également que le nouvel activateur MasR BIO101, une formulation de qualité pharmaceutique de 20-hydroxyecdysone qui possède des propriétés anti-inflammatoires, anti-fibrotiques et cardioprotectrices, pourrait rétablir l'équilibre du RAS et améliorer la santé des patients COVID-19 atteints de pneumonie sévère.


Introduction

L'angiotensine II (Ang II) est un puissant vasoconstricteur qui induit la sécrétion d'aldostérone et donc la rétention de sodium et d'eau, ce qui augmente le volume de liquide circulant et maintient une pression artérielle normale en cas d'hypotension. En plus de son rôle dans la régulation de la pression artérielle, il a été démontré que l'Ang II a des actions inflammatoires et oxydatives importantes qui sont associées à l'athérosclérose et aux syndromes coronariens aigus (Figure 1).

Effets pro-inflammatoires de l'Ang II et leurs conséquences cliniques. 5HT=5-hydroxytryptamine (sérotonine) Ang II=angiotensine II AP-1=protéine activatrice-1 AT1 récepteur=récepteur de l'angiotensine II de type 1 BP=pression artérielle CD40L=ligand CD40 eNOS=oxyde nitrique synthase I endothélial??B=inhibiteur ??B MCP-1=protéine chimiotactique des monocytes-1 MMPs=métalloprotéinases matricielles NADPH=la forme réduite du nicotinamide-adénine dinucléotide phosphate NF??B=facteur nucléaire ??B NO=oxyde nitrique PAI-1=inhibiteur de l'activateur du plasminogène-1 PI-3K=phosphatidylinositol 3-kinase ROS=espèces réactives de l'oxygène TF=facteur tissulaire TNF-??=facteur de nécrose tumorale-?? TXA2=thromboxane A2.

L'Ang II est généré dans la circulation (plasma) et dans les tissus, en particulier la paroi artérielle. Les cellules endothéliales sont la principale source d'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), qui convertit l'angiotensine I en Ang II. Comme l'Ang II est rapidement détruite par les angiotensinases (demi-vie d'environ 1 min), les systèmes locaux rénine-angiotensine jouent probablement un rôle important dans la physiopathologie de la paroi vasculaire.

Les deux principales classes de récepteurs Ang II sont le type 1 (AT1) et le type 2 (AT2) récepteurs. À2 les récepteurs ne sont pas abondants chez les adultes en bonne santé, cependant, cette classe est régulée à la hausse dans des conditions stressantes, notamment les lésions vasculaires, l'infarctus du myocarde et l'insuffisance cardiaque. 1 Les actions d'Ang II médiées par AT1 les récepteurs - tels que la vasoconstriction et l'inflammation - s'opposent à ceux médiés par l'AT2 récepteurs, qui incluent la libération d'oxyde nitrique (NO), un vasodilatateur anti-inflammatoire qui réduit également l'agrégation plaquettaire et peut faciliter l'action de l'insuline. 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 Quand AT1 les récepteurs sont inactifs ou bloqués, les actions médiées par AT2 les récepteurs sont susceptibles de dominer. 3 Ainsi, le blocage du système rénine-angiotensine par les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (ARA) peut avoir un double effet : une diminution de la vasoconstriction et de la sécrétion d'aldostérone accompagnée d'une vasodilatation médiée par une augmentation du NO.


Améliorer les résultats de l'équipe de soins de santé

Les inhibiteurs de l'ECA sont l'un des médicaments les plus utilisés pour l'hypertension et l'insuffisance cardiaque, mais leur popularité ne signifie pas qu'ils n'ont pas besoin de la gestion d'une équipe interprofessionnelle. Outre les néphrologues et les cardiologues, ces médicaments sont largement prescrits par les infirmières praticiennes et les prestataires de soins primaires. Bien que les inhibiteurs de l'ECA soient relativement sûrs, un pharmacien doit examiner le dossier médical du patient pour vérifier le dosage et vérifier les interactions médicamenteuses. Le personnel infirmier peut conseiller le patient, surveiller les interactions et les événements indésirables et signaler tout problème au prescripteur. Il est important de surveiller régulièrement la fonction rénale et les niveaux d'électrolytes. Étant donné qu'il existe aujourd'hui de nombreux inhibiteurs de l'ECA, il est important de suivre les lignes directrices et les recommandations, et le pharmacien peut aider le prescripteur dans ce domaine.[25][6][26] Une approche d'équipe interprofessionnelle optimisera le traitement par inhibiteur de l'ECA, ce qui améliorera les résultats pour les patients. [Niveau V]