D'où viennent les anticorps qui déclenchent la réponse immunitaire spécifique ?

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Au niveau A en biologie, on nous enseigne que pour déclencher la réponse immunitaire spécifique du corps, les anticorps doivent d'abord se fixer sur l'agent pathogène. Les macrophages contiennent des récepteurs d'anticorps, ce qui leur permet de se fixer à l'agent pathogène porteur d'anticorps et de les engloutir par la suite par phagocytose. Cela déclenche alors une certaine voie qui implique l'activation des cellules T auxiliaires, qui libèrent des cytokines pour provoquer la différenciation des cellules auxiliaires B en plasmocytes, et CES libèrent les anticorps.

La question est : d'où viennent même les anticorps qui démarrent tout le processus ?

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Premièrement : ce que votre professeur dit au sujet des anticorps flottants n'est pas correct. Le premier contact avec un nouvel antigène pour générer une immunité spécifique est effectué par des cellules B naïves qui ont un récepteur de cellule B lié à la membrane et leurs cellules T effectrices. Ce contact peut se produire soit directement, soit par la présentation de l'antigène à la cellule par des cellules présentatrices d'antigène (APC).

Réponse courte: Ces cellules B naïves sont présentes dans notre corps sans contact avec l'antigène, mais ne sont pas très spécifiques.

Longue réponse: Notre corps a la possibilité d'exprimer une grande variété d'anticorps différents - les estimations vont jusqu'à 10 milliards d'anticorps différents que le corps humain peut produire, chacun d'eux capable de lier un antigène différent (voir référence 1).

Pour commencer, les cellules B naïves expriment des anticorps sous la forme d'une version liée à la membrane, ce qu'on appelle le récepteur des cellules B. La spécificité antigénique de ces récepteurs est aléatoire et se produit avant que l'individu n'ait été en contact avec l'antigène. Ces récepteurs se lient à une grande variété d'antigènes différents, plus ou moins bons. C'est ce qu'on appelle l'affinité du récepteur (ou de l'anticorps) contre un antigène.

Lors de la liaison d'un antigène, les cellules B sont activées (si elles reçoivent un signal de co-stimulation d'une cellule T). Lorsqu'elles sont activées, les cellules commencent à proliférer et à se différencier, comme le montre la figure ci-dessous (à partir d'ici).

Fondamentalement, les cellules commencent à réorganiser les gènes qui sont responsables de la génération de la région variable de l'anticorps (la partie qui fait la liaison réelle de l'antigène) pour générer des anticorps de haute affinité hautement spécifiques à l'antigène, puis mûrissent en relativement les plasmocytes à courte durée de vie, qui produisent de grandes quantités d'anticorps et de cellules mémoire à longue durée de vie. Ces derniers sont dormants dans le corps et se réactivent, lorsque le corps est défié par le même antigène, contre lequel il produisait déjà des anticorps hautement spécifiques.

Lorsqu'ils sont réexposés à un antigène, les anticorps présents dans la circulation sanguine se lient à l'antigène et le marquent pour la phagocytose. Les phagocytes absorberont ensuite l'antigène lié à l'anticorps, le traiteront et en présenteront des parties à leur surface aux cellules B/T. Cela déclenche soit le processus de sélection et d'expansion clonale comme décrit ci-dessus, soit s'il existe des cellules mémoires spécifiques, ces cellules proliféreront et se différencieront en plasmocytes producteurs d'anticorps.

Le processus initial d'immunité adaptative prend environ deux semaines jusqu'à ce que des anticorps hautement spécifiques soient disponibles. Si vous n'avez qu'à "réveiller" les cellules du pool de mémoire, cela prendra quelques jours. C'est aussi ainsi que fonctionnent les vaccinations. Voir aussi la page Wikipedia sur les anticorps pour beaucoup plus de détails.

Les références:

1. Développement du répertoire des immunoglobulines.

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Pour répondre à votre question sur les anticorps, produits par les cellules B ou les plasmocytes spécifiques d'un antigène, je vais d'abord expliquer comment vous activez une cellule B.

Les cellules B naïves sont produites dans la moelle osseuse avec une spécificité antigénique codée dans son récepteur des cellules B (BCR), un produit de recombinaison VDJ. Chaque cellule B a une spécificité envers un seul antigène via son BCR, tout comme les cellules T ont une spécificité envers un seul antigène via leur récepteur de cellule T (TCR).

Les façons dont les cellules B sont activées diffèrent et je pense que vous pouvez vous faire une idée ici en 9.1 et 9.2. Le point à retenir est qu'il existe des voies dépendantes des cellules T et indépendantes des cellules T, mais généralement plusieurs cellules sont impliquées.

Donc, pour être certain, cependant, les anticorps arrivent à un stade tardif de l'infection, ils ne pas démarrer le processus. En tant que première réponse, vous avez généralement les cellules immunitaires innées et le système du complément qui répondent. Les cellules B ont des protéines de liaison au complément qui peuvent lier l'immunité innée et adaptative, comme CD21.

Aussi, dans le cas d'une réaction allergique, c'est différent car cela nécessite une étape d'amorçage par un premier contact avec un allergène, puis les anticorps IgE présents sur les mastocytes lors de la deuxième rencontre provoquent la réaction, mais ici nous allons nous concentrer sur les agents pathogènes .

L'ensemble du processus de production d'anticorps se déroule généralement au niveau du locus récepteur des cellules B. Le récepteur des cellules B est exprimé sous la forme de deux isotypes insolubles dans une cellule B circulante naïve : IgM et parfois IgD. Gardez à l'esprit que les IgM sécrétées et les IgM membranaires sont structurellement différentes. BCR IgM est monomérique, pas pentamérique comme son homologue sécrétée. L'importance de l'IgD est également à l'étude, mais certaines recherches montrent qu'elle est indispensable pour répondre à un grand antigène multivalent lorsque la cellule B est déjà anergique (réf.).

Que l'anticorps soit lié à la membrane ou sécrété dépend de la modification post-traductionnelle, et celles-ci sont affectées par l'état d'activation de la cellule B (j'aime cette référence). Ainsi, lorsque la cellule B s'active comme elle le fait dans la référence ci-dessus, qu'elle soit T-dépendante ou T-indépendante, deux choses sont nécessaires : La stimulation antigénique, et des cytokines spécifiques. Jetez un œil au locus des récepteurs des cellules B :

Vous obtenez une immunoglobuline en prenant la région variable produite par la recombinaison VDJ et en l'attachant à une région constante. Le locus Ig a plusieurs régions constantes : Cµ, Cy, Cα, Cδ et Cε. Lorsqu'elle veut produire des IgM et des IgD, elle transcrit un long ARNm V-Cµ-Cδ puis la cellule édite l'ARNm en V-Cδ ou V-Cµ. Les régions mu et delta C sont spatialement séparées de sorte qu'elles sont co-transcrites mais les autres régions C ne le sont pas. Ensuite, il traduit et modifie la protéine pour obtenir une Ig sécrétée ou membraneuse. Les cellules B qui sécrètent des anticorps sont activées et appelées plasmocytes.

Mais, si vous êtes stimulé par l'interféron-y en même temps, les cellules B peuvent passer à l'IgG en modifiant le locus du gène de sorte que l'ARNm produit soit V-Cy. Si la cellule reçoit des cytokines Th2 comme l'IL-4, elle peut produire des IgE en modifiant le gène de sorte que l'ARNm soit V-Cε. La cellule B supprime en fait les autres régions C de l'ADN, de sorte qu'elle ne revient jamais en arrière. Je passe en revue le changement de classe ici.

Cela a-t-il du sens? L'anticorps nécessite un effort concerté d'autres cellules et des machines d'épissage intracellulaire et de modification des protéines. Voir mon texte préféré, Immunologie cellulaire et moléculaire, 8e éd. pour une référence puissante.

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"Afin de déclencher la réponse immunitaire spécifique du corps, les anticorps doivent d'abord se fixer sur l'agent pathogène" - C'est faux. Soit vous avez mal compris, soit l'enseignant s'est trompé. L'immunité spécifique est déclenchée sans qu'il soit nécessaire que des anticorps se lient à l'agent pathogène. De manière très simpliste, les premiers stades des réponses immunitaires spécifiques nécessitent des cellules T et des cellules présentatrices d'antigène. La réponse immunitaire non spécifique est également très importante dans la mise en place d'un milieu dans lequel l'immunité spécifique peut démarrer et progresser efficacement.

De l'immunobiologie : Le système immunitaire dans la santé et la maladie. 5e édition. :

10-4. Une réponse immunitaire adaptative est initiée lorsque les cellules T circulantes rencontrent leur antigène correspondant dans les tissus lymphoïdes drainants et deviennent activées

Comme décrit au chapitre 8, les cellules dendritiques immatures des tissus captent les antigènes et sont stimulées par l'infection pour migrer vers les ganglions lymphatiques drainants. Les antigènes introduits directement dans la circulation sanguine sont captés par les cellules présentatrices de l'antigène dans la rate, et les lymphocytes sont activés dans la pulpe blanche de la rate (voir Fig. 1.9). Le piégeage de l'antigène par les cellules présentatrices d'antigène qui migrent vers ces tissus lymphoïdes, et la recirculation continue des cellules T naïves à travers ces tissus, garantissent que les cellules T rares spécifiques de l'antigène rencontreront leur antigène spécifique sur une surface cellulaire présentatrice de l'antigène.

Isotype (immunologie)

En immunologie, les anticorps (immunoglobulines (Ig)) sont classés en plusieurs types appelés isotypes ou Des classes. Les régions variables (V) près de la pointe de l'anticorps peuvent différer d'une molécule à l'autre d'innombrables façons, ce qui lui permet de cibler spécifiquement un antigène (ou plus exactement, un épitope). En revanche, les régions constantes (C) n'apparaissent que dans quelques variantes, qui définissent la classe de l'anticorps. Les anticorps de différentes classes activent des mécanismes effecteurs distincts en réponse à un antigène (déclenchant différents éléments du système immunitaire inné). Ils apparaissent à différents stades d'une réponse immunitaire, diffèrent par leurs caractéristiques structurelles et leur emplacement dans le corps. [1]

L'expression isotypique reflète le stade de maturation d'une cellule B. Les cellules B naïves expriment des isotypes IgM et IgD avec des gènes variables non mutés, qui sont produits à partir du même transcrit initial après un épissage alternatif. L'expression d'autres isotypes d'anticorps (chez l'homme : IgG, IgA et IgE) se produit via un processus de changement de classe après exposition à l'antigène. [2] Le changement de classe est médié par l'enzyme AID (cytidine désaminase induite par l'activation) et se produit après que la cellule B se lie à un antigène via son récepteur de cellule B. Le changement de classe nécessite généralement une interaction avec une cellule T auxiliaire. [3] [4]

Chez l'homme, il existe cinq isotypes de chaînes lourdes α,δ,γ,ε,μ, correspondant à cinq isotypes d'anticorps :

Il existe également deux isotypes de chaînes légères κ et , cependant, il n'y a pas de différence significative de fonction entre les deux. Ainsi, un isotype d'anticorps est déterminé uniquement par les régions constantes des chaînes lourdes. [1]

L'IgM est d'abord exprimée sous forme de monomère à la surface des cellules B immatures. Lors de la stimulation antigénique, les cellules IgM+ B sécrètent des anticorps IgM pentamériques formés de cinq monomères Ig liés par des liaisons disulfure. Le pentamère contient également une chaîne J polypeptidique, qui lie deux des monomères et facilite la sécrétion au niveau des surfaces muqueuses. La structure pentamère des anticorps IgM les rend efficaces pour lier les antigènes avec des épitopes répétitifs (par exemple, capsule bactérienne, capside virale) et activer la cascade du complément. Comme les anticorps IgM sont exprimés tôt dans une réponse des lymphocytes B, ils sont rarement hautement mutés et ont une large réactivité antigénique, fournissant ainsi une réponse précoce à une large gamme d'antigènes sans avoir besoin de l'aide des lymphocytes T. [5]

Les isotypes IgD sont exprimés sur les cellules B naïves lorsqu'elles quittent la moelle osseuse et peuplent les organes lymphoïdes secondaires. Les niveaux d'expression de surface de l'isotype IgD ont été associés à des différences dans l'état d'activation des cellules B, mais leur rôle dans le sérum est mal compris. [6]

Les isotypes d'anticorps IgG, IgE et IgA sont générés après un changement de classe au cours de la réaction du centre germinatif et fournissent différentes fonctions effectrices en réponse à des antigènes spécifiques. L'IgG est la classe d'anticorps la plus abondante dans le sérum et elle est divisée en 4 sous-classes en fonction des différences dans la structure des gènes de la région constante et de la capacité à déclencher différentes fonctions effectrices. Malgré la similitude de séquence élevée (identique à 90 % au niveau des acides aminés), chaque sous-classe a une demi-vie différente, un profil unique de liaison à l'antigène et une capacité distincte d'activation du complément. Les anticorps IgG1 sont la classe d'IgG la plus abondante et dominent les réponses aux antigènes protéiques. Une production altérée d'IgG1 est observée dans certains cas d'immunodéficience et est associée à des infections récurrentes. [7] Les réponses IgG aux antigènes polysaccharidiques capsulaires bactériens sont principalement médiées par la sous-classe IgG2, et les déficiences de cette sous-classe entraînent une sensibilité à certaines espèces bactériennes. [8] IgG2 représente la principale sous-classe d'anticorps réagissant aux antigènes glycanes, mais des sous-classes IgG1 et IgG3 ont également été observées dans de telles réponses, en particulier dans le cas des conjugués protéine-glycane. [9]

L'IgG3 est un activateur efficace des réponses pro-inflammatoires en déclenchant la voie classique du complément. [10] Il a la demi-vie la plus courte par rapport aux autres sous-classes d'IgG [11] et est fréquemment présent avec l'IgG1 en réponse aux antigènes protéiques après des infections virales. [12] L'IgG4 est la sous-classe d'IgG la moins abondante dans le sérum et est souvent générée après une exposition répétée au même antigène ou lors d'infections persistantes.

Les anticorps IgA sont sécrétés dans le tractus respiratoire ou intestinal et agissent comme les principaux médiateurs de l'immunité muqueuse. [13] Ils sont monomères dans le sérum, mais apparaissent comme un dimère appelé IgA sécrétoire (sIgA) sur les surfaces muqueuses. L'IgA sécrétoire est associée à une chaîne J et à une autre chaîne polypeptidique appelée composant sécrétoire. [14] Les anticorps IgA sont divisés en deux sous-classes qui diffèrent par la taille de leur région charnière. [15] IgA1 a une région charnière plus longue qui augmente sa sensibilité aux protéases bactériennes. [16] Par conséquent, cette sous-classe domine l'IgA sérique, tandis que l'IgA2 se trouve principalement dans les sécrétions muqueuses. La fixation du complément par IgA n'est pas un mécanisme effecteur majeur à la surface de la muqueuse, mais le récepteur IgA est exprimé sur les neutrophiles qui peuvent être activés pour médier la cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps. [17] sIgA a également été montré pour potentialiser la réponse immunitaire dans le tissu intestinal par l'absorption de l'antigène avec l'anticorps lié par les cellules dendritiques. [18]

Les anticorps IgE sont présents aux concentrations les plus faibles dans le sang périphérique mais constituent la principale classe d'anticorps dans les réponses allergiques par l'engagement des mastocytes, des éosinophiles et des cellules de Langerhans. [19] Les réponses à des helminthes spécifiques sont également caractérisées par des niveaux élevés d'anticorps IgE. [20]

De nombreux patients COVID-19 produisent des réponses immunitaires contre les tissus ou les organes de leur corps

Une étude dirigée par l'Université de Birmingham et financée par le Consortium britannique d'immunologie contre les coronavirus a révélé que de nombreux patients atteints de COVID-19 produisent des réponses immunitaires contre les propres tissus ou organes de leur corps.

COVID-19 a été associé à une variété de symptômes inattendus, à la fois au moment de l'infection et pendant de nombreux mois après. On ne comprend pas parfaitement les causes de ces symptômes, mais l'une des possibilités est que COVID-19 déclenche un processus auto-immun où le système immunitaire est mal orienté pour s'attaquer lui-même.

L'étude, publiée aujourd'hui (4 juin) dans la revue Immunologie clinique et expérimentale, a étudié la fréquence et les types d'auto-anticorps courants produits chez 84 personnes qui souffraient de COVID-19 sévère au moment du test ou pendant la période de récupération suivant à la fois une COVID-19 sévère et celles atteintes d'une maladie plus bénigne qui n'ont pas eu besoin d'aller à l'hôpital. Ces résultats ont été comparés à un groupe témoin de 32 patients qui étaient en soins intensifs pour une autre raison que COVID-19.

Un auto-anticorps est un anticorps (un type de protéine) produit par le système immunitaire qui est dirigé contre une ou plusieurs des propres protéines de l'individu et peut provoquer des maladies auto-immunes. L'infection peut, dans certaines circonstances, conduire à une maladie auto-immune. Les premières données suggèrent que l'infection par le SRAS-CoV-2 peut déclencher des complications auto-immunes à long terme et il existe des rapports selon lesquels l'infection par le SRAS-CoV-2 est associée à un certain nombre de troubles auto-immuns, y compris le syndrome de Guillain-Barré.

Soutenue par UK Research and Innovation (UKRI) et le National Institute for Health Research (NIHR), l'étude a révélé un nombre plus élevé d'auto-anticorps chez les patients COVID-19 que le groupe témoin et que ces anticorps ont duré jusqu'à six mois.

Les patients non-COVID présentaient un schéma diversifié d'auto-anticorps en revanche, les groupes COVID-19 avaient un panel plus restreint d'auto-anticorps comprenant des anticorps cutanés, musculaires squelettiques et cardiaques.

Les auteurs constatent également que les personnes atteintes de COVID-19 plus sévères étaient plus susceptibles d'avoir un auto-anticorps dans le sang.

Le premier auteur, le professeur Alex Richter, de l'Université de Birmingham, a expliqué : « Les anticorps que nous avons identifiés sont similaires à ceux qui causent un certain nombre de maladies auto-immunes de la peau, des muscles et du cœur.

"Nous ne savons pas encore si ces auto-anticorps provoquent définitivement des symptômes chez les patients et s'il s'agit d'un phénomène courant après de nombreuses infections ou juste après COVID-19. Ces questions seront abordées dans la prochaine partie de notre étude."

L'auteur principal, le professeur David Wraith, de l'Université de Birmingham, ajoute : « Dans cette étude détaillée d'une gamme de tissus différents, nous avons montré pour la première fois que l'infection au COVID-19 est liée à la production d'auto-anticorps sélectifs. Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour définir si ces anticorps contribuent aux conséquences à long terme de l'infection par le SRAS-CoV-2 et pourraient donc être ciblés pour un traitement. »

Le professeur Paul Moss, chercheur principal du UK Coronavirus Immunology Consortium et professeur d'hématologie à l'Université de Birmingham a ajouté : « Il s'agit d'une étude intéressante qui révèle de nouvelles informations sur une composante auto-immune potentielle des effets de COVID-19. Des recherches comme celle-ci ont été rendue possible grâce aux énormes efforts de collaboration déployés par ceux qui font partie du Consortium britannique d'immunologie contre les coronavirus. Cette étude est une autre étape importante vers l'amélioration réelle de la prévention, du diagnostic et du traitement du COVID-19 pour les patients. "

Immunité passive

L'immunité passive est accordée lorsqu'une personne est étant donné des anticorps contre une maladie plutôt que de les produire par son propre système immunitaire.

Un nouveau-né acquiert une immunité passive de sa mère par le placenta. Une personne peut également obtenir une immunité passive grâce à des produits sanguins contenant des anticorps tels que les immunoglobulines, qui peuvent être administrées lorsqu'une protection immédiate contre une maladie spécifique est nécessaire. C'est l'avantage majeur de l'immunité passive. La protection est immédiate, alors que l'immunité active met du temps (généralement plusieurs semaines) à se développer.

Cependant, l'immunité passive ne dure que quelques semaines ou quelques mois. Seule l'immunité active est durable.

Les sujets

Un système immunitaire pour notre monde microbien

Dans cette vidéo, vous verrez un aperçu de haut niveau du système immunitaire à l'œuvre dans le contexte de la vie quotidienne. Ce qui est vu ici s'applique également à la transmission et à la réaction du corps à un coronavirus. Le système immunitaire monte une réponse contre les agents pathogènes lorsqu'ils infectent un individu et se répliquent. La réponse comprend à la fois une réponse innée immédiate et une réponse adaptative plus lente, qui sont expliquées plus en détail dans la séquence suivante. Cette vidéo présente Andrew Lichtman, membre du corps professoral de HMX Fundamentals Immunology de la Harvard Medical School.

Introduction à la réponse immunitaire innée

La réponse immunitaire innée constitue la première ligne de défense contre les agents pathogènes envahissants. L'immunité innée comprend des barrières et une variété de cellules et de molécules qui font partie de la réponse rapide aux menaces pour notre santé. Dans cet interactif, vous découvrirez les divers aspects de la réponse immunitaire innée et les façons dont ils travaillent ensemble pour prévenir et contrôler l'infection. Alors que le système immunitaire nous protège de nombreux agents pathogènes, l'inflammation qui se produit dans le cadre de la réponse immunitaire peut également endommager nos propres tissus et altérer le fonctionnement de nos organes lorsque les agents pathogènes stimulent une réponse très forte.

Types d'AcM utilisés pour traiter le cancer

Anticorps monoclonaux nus

Les mAb nus sont des anticorps auxquels aucun médicament ou matière radioactive n'est attaché. Ils travaillent par eux-mêmes. Ce sont les types d'AcM les plus couramment utilisés pour traiter le cancer. La plupart des mAb nus se fixent aux antigènes des cellules cancéreuses, mais certains agissent en se liant aux antigènes d'autres cellules non cancéreuses ou même de protéines flottantes. Les mAb nus peuvent fonctionner de différentes manières.

• Certains stimulent la réponse immunitaire d'une personne contre les cellules cancéreuses en s'y attachant et en agissant comme un marqueur pour que le système immunitaire du corps les détruise. Un exemple est l'alemtuzumab (Campath ® ), qui est utilisé pour traiter certains patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC). L'alemtuzumab se lie à l'antigène CD52, qui se trouve sur des cellules appelées lymphocytes (qui incluent les cellules leucémiques). Une fois attaché, l'anticorps attire les cellules immunitaires pour détruire ces cellules.
• Certains mAb nus stimulent la réponse immunitaire en ciblant les points de contrôle du système immunitaire. (Voir Inhibiteurs du point de contrôle immunitaire et leurs effets secondaires.)
• D'autres mAb nus agissent principalement en se fixant et en bloquant les antigènes des cellules cancéreuses (ou d'autres cellules voisines) qui aident les cellules cancéreuses à se développer ou à se propager. Par exemple, le trastuzumab (Herceptin) est un anticorps contre la protéine HER2. Les cellules cancéreuses du sein et de l'estomac contiennent parfois de grandes quantités de cette protéine à leur surface. Lorsque HER2 est activé, il aide ces cellules à se développer. Le trastuzumab se lie à ces protéines et les empêche de devenir actives.

Anticorps monoclonaux conjugués

Les mAb conjugués sont combinés avec un médicament de chimiothérapie ou une particule radioactive. Ces mAb sont utilisés comme dispositif de guidage pour amener l'une de ces substances directement dans les cellules cancéreuses. Le mAb circule dans tout le corps jusqu'à ce qu'il puisse trouver et s'accrocher à l'antigène cible. Il délivre ensuite la substance toxique là où elle est le plus nécessaire. Cela réduit les dommages causés aux cellules normales dans d'autres parties du corps. Les mAb conjugués sont aussi parfois appelés tagué, étiqueté, ou chargé anticorps.

• Anticorps radiomarqués : Les anticorps radiomarqués ont de petites particules radioactives qui leur sont attachées. L'ibritumomab tiuxetan (Zevalin) est un exemple d'AcM radiomarqué. Il s'agit d'un anticorps contre l'antigène CD20, qui se trouve sur les lymphocytes appelés cellules B. L'anticorps délivre la radioactivité directement aux cellules cancéreuses. Il est composé à la fois d'un mAb (rituximab) et d'une substance radioactive (Yttrium-90). Le traitement avec ce type d'anticorps est parfois appelé radioimmunothérapie (RIT). Le médicament et le rayonnement sont délivrés directement aux cellules cibles parce que le mAb recherche la cible, puis le rayonnement affecte la cible et les cellules voisines dans une certaine mesure.
• Anticorps chimiomarqués : Ces mAbs ont de puissants médicaments de chimiothérapie (ou autres) qui leur sont attachés. Les exemples comprennent:
  • Brentuximab vedotin (Adcetris), un anticorps qui cible l'antigène CD30 (présent sur les lymphocytes), attaché à un médicament de chimiothérapie appelé MMAE.
  • Ado-trastuzumab emtansine (Kadcyla, également appelé TDM-1), un anticorps qui cible la protéine HER2, attaché à un médicament de chimiothérapie appelé DM1.

  Anticorps monoclonaux bispécifiques

  Ces médicaments sont constitués de parties de 2 mAb différents, ce qui signifie qu'ils peuvent se lier à 2 protéines différentes en même temps. Un exemple est le blinatumomab (Blincyto), qui est utilisé pour traiter certains types de leucémie. Une partie du blinatumomab se fixe à la protéine CD19, qui se trouve sur certaines cellules de leucémie et de lymphome. Une autre partie se fixe au CD3, une protéine présente sur les cellules immunitaires appelées cellules T. En se liant à ces deux protéines, ce médicament rapproche les cellules cancéreuses et les cellules immunitaires, ce qui est censé amener le système immunitaire à attaquer les cellules cancéreuses.

  
  

  Revoir

  1. Qu'est-ce que le système immunitaire adaptatif ?
  2. Décrire les principales cellules du système immunitaire adaptatif.
  3. Comment les lymphocytes sont-ils activés ?
  4. Identifiez deux types courants de cellules T et leurs fonctions.
  5. Comment les cellules B activées aident-elles à se défendre contre les agents pathogènes ?
  6. Définir l'immunité.
  7. Quelles sont les deux façons dont l'immunité active peut se produire?
  8. En quoi l'immunité passive diffère-t-elle de l'immunité active ?
  9. Comment l'immunité passive peut-elle se produire?
  10. Quels moyens d'échapper au système immunitaire adaptatif humain ont évolué dans le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ?
  11. Décrire deux façons dont les cellules B et les cellules T travaillent ensemble pour générer des réponses immunitaires adaptatives.
  12. Quelles cellules tuent directement les cellules infectées par des agents pathogènes ou cancéreuses ?

  Pourquoi les vaccinations impliquent-elles l'exposition d'une personne à une version d'un agent pathogène ?

  Vrai ou faux. La vaccination est une forme d'immunité passive.

  Vrai ou faux. Les anticorps transmis de la mère à l'enfant via le lait maternel provoquent la formation de cellules B mémoire et une immunité à long terme.

  
  

  Immunité spécifique

  Bien que des phagocytes sains soient essentiels à une bonne santé, ils sont incapables de faire face à certaines menaces infectieuses. L'immunité spécifique est un complément à la fonction des phagocytes et d'autres éléments du système immunitaire inné.

  Contrairement à l'immunité innée, l'immunité spécifique permet une réponse ciblée contre un agent pathogène spécifique. Seuls les vertébrés ont des réponses immunitaires spécifiques.

  Deux types de globules blancs appelés lymphocytes sont essentiels à la réponse immunitaire spécifique. Les lymphocytes sont produits dans la moelle osseuse et mûrissent en l'un de plusieurs sous-types. Les deux plus courantes sont les cellules T et les cellules B.

  Un antigène est une matière étrangère qui déclenche une réponse des cellules T et B. Le corps humain possède des cellules B et T spécifiques à des millions d'antigènes différents. Nous pensons généralement aux antigènes comme faisant partie des microbes, mais les antigènes peuvent être présents dans d'autres contextes. Par exemple, si une personne reçoit une transfusion sanguine qui ne correspond pas à son groupe sanguin, cela pourrait déclencher des réactions des cellules T et B.

  Une façon utile de penser aux cellules T et aux cellules B est la suivante : les cellules B ont une propriété qui est essentielle. Ils peuvent mûrir et se différencier en plasmocytes qui produisent une protéine appelée anticorps. Cette protéine est spécifiquement ciblée sur un antigène particulier. Cependant, les cellules B seules ne sont pas très douées pour fabriquer des anticorps et dépendent des cellules T pour fournir un signal indiquant qu'elles doivent commencer le processus de maturation. Lorsqu'un lymphocyte B correctement informé reconnaît l'antigène auquel il est codé pour répondre, il se divise et produit de nombreux plasmocytes. Les plasmocytes sécrètent alors un grand nombre d'anticorps, qui combattent des antigènes spécifiques circulant dans le sang.

  Les cellules T sont activées lorsqu'un phagocyte particulier connu sous le nom de cellule présentatrice d'antigène (APC) affiche l'antigène auquel la cellule T est spécifique. Cette cellule mélangée (principalement humaine mais affichant un antigène à la cellule T) est un déclencheur pour les divers éléments de la réponse immunitaire spécifique.

  Un sous-type de cellule T connu sous le nom de cellule T auxiliaire joue un certain nombre de rôles. Les cellules T auxiliaires libèrent des produits chimiques pour

  • Aide à activer les cellules B pour qu'elles se divisent en plasmocytes
  • Faire appel aux phagocytes pour détruire les microbes
  • Activer les cellules T tueuses

  Une fois activées, les cellules T tueuses reconnaissent les cellules du corps infectées et les détruisent.

  Les cellules T régulatrices (également appelées cellules T suppressives) aident à contrôler la réponse immunitaire. Ils reconnaissent quand une menace a été contenue et envoient ensuite des signaux pour arrêter l'attaque.

  
  

  Partie 2 : Présentation de l'antigène et cellules dendritiques

  00:00:01.00 Salut, encore Ira Mellman de Genentech. j'aimerais continuer notre discussion
  00:00:05.24 de la biologie cellulaire de la réponse immunitaire, se tournant cette fois vers spécifiquement
  00:00:09.22 le problème de la présentation des antigènes et le rôle des cellules dendritiques
  00:00:13.17 en liant les deux aspects de la réponse immunitaire
  00:00:16.06 dont nous avons déjà parlé, l'immunité innée et l'immunité adaptative.
  00:00:19.00 L'immunité innée découverte par Metchnikoff
  00:00:21.29 et l'immunité adaptative par Ehrlich il y a environ 100 ans.
  00:00:25.00 Maintenant, pour que les cellules T fassent leur travail en aidant les cellules B à répondre en
  00:00:31.15 en fabriquant des anticorps et également en aidant à tuer les cellules infectées par le virus et d'autres types d'agents pathogènes,
  00:00:37.13 ils ont eux-mêmes besoin d'une aide importante, qui est fournie
  00:00:43.03 par les cellules dites présentatrices d'antigènes ou APC. Maintenant reconnaissance des lymphocytes T
  00:00:49.17 récepteurs de leurs cibles n'entraîne pas nécessairement la mort des cellules.
  00:00:55.00 Il s'agit en fait d'une interaction qui doit avoir lieu afin de générer un nombre suffisant
  00:01:00.01 des lymphocytes T pour médier la réponse immunitaire en premier lieu. Alors le signal
  00:01:04.01 qui est envoyé par le récepteur des cellules T à la cellule T est une conséquence
  00:01:08.22 de voir son ligand sert à activer la cellule non seulement pour tuer mais aussi pour se différencier
  00:01:16.21 et diviser, encore une fois en fonction du type de cellule T que vous êtes.
  00:01:20.00 Ces types de signaux ainsi que d'autres types de signaux fournis par d'autres types de
  00:01:25.07 protéines membranaires appelées molécules co-stimulatrices,
  00:01:28.21 sont fournis par une classe de cellules appelées APC ou cellules présentatrices d'antigène.
  00:01:35.00 Maintenant, comme nous l'avons examiné dans la dernière conférence, les récepteurs des cellules T voient deux types différents
  00:01:40.29 de peptides, peptides liés soit à des molécules du CMH de classe II, soit à des peptides liés
  00:01:46.09 aux molécules du CMH de classe I. Cellules T CD8 reconnaissant les molécules de classe I,
  00:01:51.16 Cellules T CD4 reconnaissant les molécules de classe II. Il s'agit d'une structure
  00:01:56.20 représentation de la façon dont se produit réellement la reconnaissance des complexes peptidiques du CMH par les récepteurs des cellules T.
  00:02:04.00 Ici, au niveau supérieur, vous voyez le récepteur des cellules T lui-même,
  00:02:07.07 les deux principaux éléments de reconnaissance d'antigène, la chaîne alpha et la chaîne bêta,
  00:02:12.00 qui forment un complexe spécifiquement adapté pour reconnaître qu'un peptide particulier
  00:02:17.03 lié à une molécule particulière du CMH donc ici vous pouvez voir le peptide,
  00:02:21.04 qui varie généralement en 9 à 10 ou plus d'acides aminés de longueur,
  00: 02: 26.21 niché dans une fente de liaison peptidique très spécifique trouvée dans ce cas dans une molécule du CMH de classe I
  00:02:34.00 qui est exprimé par la cellule présentatrice d'antigène exprimant à son tour l'antigène de
  00:02:39.18 dont ce peptide particulier est dérivé. Pour que ce système fonctionne,
  00:02:43.23 il doit être amplifié, il doit être sélectionné, les lymphocytes T doivent être amplifiés
  00:02:48.11 et doivent être sélectionnés et doivent être mûris par affinité de telle manière
  00:02:51.28 qu'ils peuvent détecter leurs peptides avec une affinité de plus en plus élevée
  00:02:55.14 en continu de sculpter à nouveau ces récepteurs des cellules T. En train de produire
  00:03:00.23 le complexe peptidique MHC, qui est évidemment la clé de tout ce processus
  00:03:04.00 est un travail de la cellule présentatrice d'antigène. Maintenant, comment la cellule présentatrice d'antigène fait-elle cela ?
  00:03:10.27 Nous avons déjà parlé du fait qu'il existe à la fois une classe I et une classe II
  00:03:15.28 voie dépendante ou voie restreinte de présentation de l'antigène.
  00:03:21.00 La voie de classe II est principalement adaptée à la présentation de ces molécules
  00:03:26.27 dérivés d'agents pathogènes extracellulaires tels que des bactéries ou des protéines extracellulaires,
  00:03:33.11 toxines, tout ce qui est libéré par les bactéries. Alors dans ces cas que se passe-t-il
  00:03:38.16 comme nous l'avons déjà évoqué dans le cas des lymphocytes B, les antigènes se lient à la surface
  00:03:42.26 de la cellule, les cellules présentatrices d'antigène sont captées et déposées
  00:03:47.16 dans les vésicules endocytiques dans le cytoplasme de l'APC.
  00:03:53.11 Ici, les antigènes sont dépliés, déroulés et finalement dégradés en peptides
  00:03:59.04 qui sont également chargés dans les vésicules endocytiques sur les molécules de classe II elles-mêmes.
  00:04:03.00 Maintenant, comment les molécules de classe II y parviennent est une histoire assez remarquable
  00:04:08.01 et une pièce remarquable de biologie cellulaire et de trafic membranaire à part entière.
  00:04:11.00 Les molécules de classe II sont des protéines membranaires et comme presque toutes les autres protéines membranaires
  00:04:15.27 commencent leur vie au niveau du réticulum endoplasmique rugueux,
  00:04:19.05 où ils sont synthétisés et insérés à travers la membrane du RE
  00:04:23.00 et assemblés avec un chaperon appelé la chaîne invariante dans l'ER
  00:04:28.04 qui, après l'assemblage, est transporté de
  00:04:32.06 le réticulum endoplasmique dans le cis-golgi, à travers la pile de golgi, émergeant au
  00:04:37.13 côté trans du complexe de Golgi mais contrairement aux protéines qui sont destinées à
  00:04:44.10 sécrétion ou destiné à être inséré dans la membrane plasmique,
  00:04:48.02 Les molécules du CMH sont détournées de cette voie sécrétoire constitutive et à la place
  00:04:52.28 sont prises dans le compartiment endocytique où la chaîne invariante est retirée
  00:04:57.15 et nous y reviendrons dans un instant, et la molécule de classe II rendue accessible
  00:05:01.11 aux peptides qui peuvent être dérivés de l'antigène entrant.
  00:05:05.17 Après la liaison du peptide à la molécule de classe II, ce complexe est amené à la surface cellulaire
  00:05:11.15 où il peut maintenant être reconnu par les lymphocytes T CD4+.
  00:05:16.00 Maintenant, la voie de classe I comme nous avons discuté des services prédomine ces antigènes
  00:05:21.24 qui sont auto-synthétisés par une cellule donnée. Cela peut bien sûr inclure
  00:05:28.01 toute protéine membranaire ou protéine cytosolique synthétisée sous forme de
  00:05:33.01 conséquence de l'infection virale. Donc, dans le cas des protéines cytosoliques, ces protéines sont fabriquées,
  00:05:39.06 ubiquitiné, dégradé dans le cytosol par le protéosome et les peptides
  00:05:43.25 qui sont produits par le protéosome ont été transportés dans l'ER, où ils sont ensuite liés
  00:05:48.07 à des molécules de classe I qui sont à nouveau transportées des urgences au golgi
  00:05:52.05 mais maintenant plutôt que d'aller dans le compartiment endocytique,
  00:05:55.00 à la place, les molécules de classe I vont directement à la surface de la cellule. Maintenant, toutes les cellules présentatrices d'antigène
  00:06:00.20 ne sont pas créés égaux. Il y a des amateurs et il y a des professionnels.
  00:06:04.00 Les amateurs peuvent faire la réponse de classe I dans la plupart des cas, car les molécules du CMH de classe I
  00:06:10.23 sont exprimés par pratiquement toutes les cellules nucléées du corps, donc pratiquement
  00:06:15.09 toutes les cellules nucléées sont protégées par le système immunitaire contre les infections
  00:06:19.22 par des virus, ce qui est une bonne chose. Le système MHC classe II en revanche
  00:06:24.20 est synthétisé et exprimé uniquement par un nombre relativement restreint de cellules
  00:06:29.14 dans le corps. Dans la plupart des cas, nos cellules qui sont des cellules spécialisées du système immunitaire
  00:06:35.05 Cellules B, macrophages et surtout ces cellules dendritiques
  00:06:39.23 que nous avons mentionné plus tôt. Maintenant, les cellules dendritiques sont vraiment spéciales
  00:06:43.24 et sont en fait les professionnels professionnels. Ce sont les Tiger Woods
  00:06:48.05 de l'univers des cellules présentatrices d'antigène. Pourquoi? Parce qu'ils sont de loin les plus efficaces.
  00:06:54.14 Ils peuvent capturer des quantités presque insignifiantes et inexistantes d'antigènes
  00:06:58.22 et transformer ces antigènes en petits peptides qui peuvent stimuler les réponses des lymphocytes T. Ils ont
  00:07:05.28 la capacité assez unique de pouvoir capturer l'antigène de
  00:07:10.17 partout dans le corps, l'antigène est introduit pour la première fois,
  00:07:14.12 que ce soit dans la peau, dans les poumons, dans l'intestin partout où l'antigène est capturé
  00:07:19.07 et puis ce n'est pas simplement laissé au transport passif à travers les lymphatiques pour retourner aux ganglions lymphatiques,
  00:07:25.05 mais plutôt ces cellules sont adaptées pour se concentrer sur les lymphatiques et faire une ligne d'abeille directement
  00:07:30.10 dans les ganglions lymphatiques où les cellules dendritiques peuvent trouver une énorme accumulation
  00:07:35.29 des lymphocytes T et des lymphocytes B et aide leurs événements de stimulation à avoir lieu.
  00:07:42.12 Peut-être plus important encore, les cellules dendritiques sont les seules cellules du système immunitaire,
  00:07:47.13 la seule cellule présentatrice d'antigène qui peut réellement initier l'antigène spécifique
  00:07:51.10 réponse immunitaire. En d'autres termes, avant l'avènement du premier type d'antigènes
  00:08:00.15 entrant avant que vous ayez eu votre toute première infection par la grippe
  00:08:05.12 vous avez peut-être des lymphocytes T capables de répondre au virus de la grippe,
  00:08:09.00 mais ils sont naïfs, ils ne savent pas vraiment quoi faire. Seule la cellule dendritique peut se réveiller
  00:08:14.16 vers le haut. Si vous supprimez les cellules dendritiques d'une souris en utilisant une variété
  00:08:20.07 de knock-out génétiques, vous trouvez que ces souris sont presque complètement incapables
  00:08:24.12 de l'augmentation des réponses immunitaires spécifiques à l'antigène. Pourquoi? Parce que seulement
  00:08:29.08 la cellule dendritique peut présenter un antigène à un niveau d'efficacité suffisant et avec
  00:08:36.27 une quantité suffisante de stimulation fournie à la cellule T afin de réveiller la cellule T
  00:08:41.29 et lancez la réponse des cellules T. Maintenant, l'autre côté de la médaille ici cependant
  00:08:48.02 est la question de la tolérance dans le sens où l'on se souvient de l'une des capacités clés
  00:08:54.03 du système immunitaire est d'être capable de monter des réponses cytotoxiques virulentes
  00:09:00.03 réponses protectrices aux agents pathogènes envahissants, mais minimisent en quelque sorte
  00:09:05.01 sinon évitez les composants entièrement destructeurs qui sont directement contre nos auto-antigènes
  00:09:12.00 en d'autres termes nos propres tissus et nous-mêmes. Les cellules dendritiques jouent également un rôle clé
  00:09:17.09 en veillant à ce que notre système immunitaire maintienne sa tolérance aux antigènes du soi
  00:09:22.21 et nous reviendrons à la toute fin pour discuter de certaines des idées les plus récentes
  00:09:27.21 sur la façon dont nous pensons que cela se passe. Maintenant probablement bien que le plus important
  00:09:33.02 élément conceptuel clé du fonctionnement du système cellulaire dendritique
  00:09:37.16 et pourquoi les cellules dendritiques jouent un rôle si important dans la liaison entre l'inné et le
  00: 09: 42.27 la réponse adaptative est que, comme les cellules de la réponse innée, la réponse immunitaire innée,
  00:09:48.13 les cellules dendritiques peuvent répondre exactement aux mêmes types de signaux microbiens
  00:09:52.12 tout comme les macrophages. Encore une fois, du fait qu'ils expriment
  00: 09: 57.07 les mêmes classes de récepteurs de type Toll que les macrophages, mais au lieu de sous
  00: 10: 02.28 la plupart des circonstances émettent des composés cytotoxiques à cause de cela,
  00:10:07.01 ils transforment l'information et l'avènement d'agents pathogènes microbiens
  00:10:14.05 entrant dans le système dans le langage peptidique qui peut être compris par les lymphocytes T,
  00:10:19.08 liant ainsi l'activation de la réponse adaptative
  00:10:25.09 à l'activation de la réponse innée. Alors, comme je le mentionne avec des mots,
  00:10:30.18 comme vous pouvez le voir ici, les cellules dendritiques jouent ce chaînon manquant vraiment important
  00: 10: 35.21 qui relie intimement l'immunité innée à l'immunité adaptative répondant
  00:10:41.04 aux signaux innés et transformer ces signaux en langage de la réponse immunitaire adaptative.
  00:10:47.00 C'est un concept relativement nouveau et certainement pas aussi
  00:10:54.13 vieux signifiant 100 ans, comme la première découverte de la réponse adaptative
  00:11:00.14 et la réponse innée. Il a fallu près de 80 à 100 ans plus tard pour vraiment comprendre cela,
  00:11:05.26 et cela a été fait par ce monsieur sans barbe, Ralph Steinman,
  00:11:10.20 qui travaille à l'Université Rockefeller qui était vraiment parmi les tout premiers
  00:11:14.23 pour apprécier que les cellules dendritiques ont ce rôle remarquable en pouvant avoir un élément critique
  00:11:23.15 en liant les réponses innées et adaptatives en étant juste si puissant et si spécial
  00:11:29.23 et si habile à générer des réponses de lymphocytes T en réponse aux antigènes
  00:11:37.05 et en réponse à des adjuvants ou produits microbiens. Maintenant, la logique de base de
  00:11:42.11 le système cellulaire dendritique est montré ici, et c'est terriblement riche et complexe
  00:11:46.23 mais en effet tout à fait compréhensible. L'idée est la suivante, les cellules dendritiques existent
  00:11:52.22 en tant que sentinelles immatures dans une variété de tissus périphériques, en fait tous nos tissus périphériques
  00:11:58.05 contiennent des cellules dendritiques. Ici on regarde la peau, l'épiderme,
  00:12:02.02 où les cellules dendritiques sont intercalées à différents niveaux de la peau,
  00:12:06.27 le plus intéressant dans l'épiderme lui-même où ces longues cellules étoilées
  00:12:12.00 sont intercalés parmi les kératinocytes beaucoup plus nombreux. En effet, le fait que ces cellules dendritiques
  00:12:19.18 existait dans la peau est en fait une observation assez ancienne faite par Paul Langerhans
  00:12:25.15 également qui était responsable d'avoir d'abord identifié les îlots de Langerhans dans le pancréas,
  00:12:31.07 mais Langerhans ne savait pas ce que faisaient ces cellules, mais il a effectivement identifié qu'elles étaient là.
  00:12:36.01 Nous savons maintenant qu'ils sont présents dans la peau à des fins de surveillance immunitaire.
  00:12:42.02 Ils sont là pour capturer les antigènes entrants, pour capturer les agents pathogènes entrants,
  00:12:47.18 et après cette capture, ils migrent hors de la peau, pénètrent dans les vaisseaux lymphatiques,
  00:12:52.28 et finalement, comme je l'ai déjà mentionné, se retrouvent dans les organes lymphoïdes
  00:12:58.26 où ils commencent également à s'intercaler avec les lymphocytes T et B.
  00:13:06.00 Maintenant, au moment où ils atteignent les organes lymphoïdes dans la plupart des circonstances,
  00:13:10.24 ces cellules dendritiques changent de caractéristiques, elles deviennent matures.
  00:13:16.21 La différence entre une cellule immature et une cellule mature s'avère être la clé
  00:13:21.25 pour comprendre exactement ce qui se passe et nous y viendrons dans un instant.
  00:13:26.00 Les cellules dendritiques immatures et les cellules dendritiques matures diffèrent les unes des autres
  00:13:31.17 de manière très très importante. Les cellules dendritiques immatures sont montrées ici
  00:13:36.05 dans une image d'immunofluorescence. Ce que vous pouvez voir, c'est que toutes les molécules du CMH,
  00:13:40.24 en particulier les molécules du CMH de classe II qui sont exprimées par
  00:13:43.28 les cellules dendritiques immatures sont séquestrées à l'intérieur de la cellule dans les lysosomes et les endosomes tardifs.
  00:13:50.00 Ils ne sont pas à la surface, donc ces DC immatures sont relativement parlants
  00:13:57.08 incapable de stimuler les lymphocytes T. De plus, ils n'expriment pas de co-stimulation
  00:14:02.27 molécules, ils sont très pauvres pour sécréter des cytokines et ils sont
  00:14:07.03 relativement immobiles, de sorte qu'ils sont très pauvres en stimulation des lymphocytes T.
  00:14:12.20 Mais ce qu'ils sont bons, c'est l'accumulation d'antigènes. Alors nous regardons ces
  00: 14: 16.15 cellules comme sentinelles qui sont les premières à rencontrer l'antigène en périphérie
  00: 14: 20.18, puis en conséquence de la détection de l'antigène et de la capacité
  00:14:27.09 pour détecter les signaux innés englobés ou codés dans ces antigènes
  00: 14: 32.06 via des récepteurs de type Toll et d'autres récepteurs de produits inflammatoires ces
  00:14:37.20 les cellules dendritiques changent de morphologie et changent également de fonction
  00:14:41.10 peut le faire de manière spectaculaire et réelle dans un laps de temps remarquablement court.
  00:14:45.16 Nous constatons que seulement relativement peu d'heures sont nécessaires pour transformer une cellule
  00:14:51.14 qui ressemble à ceci à une cellule qui ressemble à ceci, une qui s'étend sur énorme
  00:14:57.00 dendrites qui leur donnent leur nom, qui relocalisent maintenant tous les
  00:15:01.12 classe les molécules du CMH qui étaient présentes dans les lysosomes à la surface des cellules
  00:15:06.11 et induisent également l'expression d'une variété d'autres molécules importantes
  00:15:11.14 telles que ces molécules co-stimulantes qui sont nécessaires pour une stimulation optimale des lymphocytes T.
  00:15:18.26 Ainsi, la cellule dendritique mature est la cellule la plus apte à présenter l'antigène
  00:15:24.00 et stimulation antigénique. Ce passage de l'état immature à l'état mature
  00:15:28.27 est intimement lié au fait que la cellule dendritique immature exprime
  00:15:34.14 ces récepteurs de type Toll. N'était-ce pas pour ce fait, pas pour le fait que
  00:15:39.07 ces cellules qui sont intimement associées à la réponse adaptative
  00:15:42.22 ont également la capacité de répondre aux plus fondamentaux et
  00:15:47.24 élément élémentaire de la réponse innée, nous n'aurions pas ce lien. C'est donc en fait
  00:15:54.14 maturation qui fait cela. Maintenant en tant que biologistes cellulaires intéressés par le trafic membranaire
  00:15:58.19 nous avons été très intéressés au fil des ans, comme l'ont été de nombreux autres groupes
  00:16:02.16 en essayant de comprendre ce qui est responsable de cette morphogénétique dramatique
  00: 16: 07.00 changement que présentent les cellules dendritiques et comment cela est-il lié à la fonction
  00:16:11.18 de ces cellules et comment ces fonctions se rapportent au contrôle global
  00:16:15.18 de la réponse immunitaire. Donc ici sur la gauche vous regardez un schéma
  00:16:20.09 du phénotype du trafic membranaire si vous voulez d'une cellule dendritique immature.
  00:16:25.07 Ce sont des cellules hautement endocytaires, elles absorbent beaucoup d'antigène
  00:16:29.20 par divers mécanismes d'endocytose, ces antigènes proviennent de
  00:16:33.25 l'extérieur, trouvent leur chemin vers les endosomes et enfin vers les lysosomes
  00: 16: 37.13 où ils se trouvent remarquablement contrairement à la plupart des autres cellules qui se dégradent
  00:16:41.20 très rapidement protéines et acides nucléiques et lipides et glucides
  00: 16: 46.04 qui le transforment en lysosomes dans les cellules dendritiques immatures l'antigène qui pénètre dans les lysosomes
  00:16:52.24 est protégé et protégé de la dégradation. À la fois,
  00:16:57.24 ces cellules fabriquent un grand nombre de molécules du CMH, en particulier des molécules du CMH de classe II
  00: 17: 03.17 qui, au lieu d'être emmenés à la surface de la cellule où ils sont assis,
  00: 17: 07.26 ce qui se passe dans la plupart des autres cellules, maintenant ces molécules ciblent également les lysosomes
  00:17:12.23 mais fondamentalement rien ne se passe, les molécules du CMH sont là, l'antigène est là,
  00: 17: 17.10 un peu de dégradation, un peu de chargement de peptide sur les molécules du CMH
  00:17:22.12 mais vraiment pas trop de choses jusqu'à ce que ces cellules soient exposées à un TLR, un ligand du récepteur Toll-like.
  00:17:31.26 En d'autres termes, l'un des modèles moléculaires préservés qui sont conservés
  00:17:36.13 de microbe en microbe, alors tout commence à changer et commence à changer très vite.
  00:17:42.07 L'une des premières choses qui se produit est que l'endocytose, du moins de nombreuses formes
  00: 17: 47.27 de l'endocytose sont bloqués dans une très large mesure, cela reflète
  00:17:53.09 le fait que ces Rho-famille de GTPases en particulier des molécules
  00:18:00.06 Cdc42 plutôt que d'être présent sous une forme constitutivement active
  00:18:06.06 est maintenant désactivé et présent non pas comme forme active GTP mais plutôt comme forme inactive GDP.
  00:18:14.02 Donc l'absorption d'antigène n'est pas complètement coupée mais est diminuée.
  00:18:17.15 La prochaine chose qui se passe est que les molécules de classe II nouvellement synthétisées,
  00: 18: 21.18 plutôt que d'être entièrement dirigés vers les lysosomes sont maintenant transférés du golgi aux endosomes
  00:18:28.01 et comme dans d'autres cellules, car d'autres types de molécules ciblent la surface cellulaire.
  00:18:33.06 Il y a beaucoup de raisons à cela, nous reviendrons sur l'une des plus importantes
  00: 18: 37.01 en une minute, mais cela a aussi beaucoup à voir avec les changements dans le métabolisme
  00: 18: 43.02 de ce chaperon associé de classe II appelé chaîne invariante. Aussi long
  00:18:48.06 comme les molécules de classe II associées à la chaîne invariante la molécule de classe II
  00:18:52.17 est transféré aux lysosomes. Si la chaîne invariante est supprimée, la molécule de classe II peut
  00:18:57.22 allez maintenant à la surface de la cellule. Cela se produit pour diverses raisons,
  00: 19: 02.06 dont la moindre n'est pas due à la régulation négative d'une antiprotéase
  00: 19: 06.13 appelée cystatine c, qui désactive l'enzyme protéolytique qui est normalement responsable
  00:19:12.01 pour avoir dégradé cette chaîne invariante. En fait les lysosomes sont activés
  00:19:17.27 complètement dans ce cas pour diverses raisons, probablement l'une des plus
  00:19:23.06 intéressant est l'activation de l'acidification lysosomale. Normalement
  00: 19: 28.16 les lysosomes sont des vésicules acides, comme Metchnikoff nous l'a d'abord dit, mais dans des cellules dendritiques immatures
  00:19:34.26 ils sont moins acides qu'ils ne devraient l'être. La raison en a été décrite
  00:19:39.22 au cours des deux ou trois dernières années comme reflétant deux événements clés.
  00: 19: 44.04 Un, la pompe à protons vacuolaire ou l'ATPase qui est nécessaire pour déplacer les protons
  00: 19: 50.27 du cytosol dans la lumière du lysosome, faisant ainsi chuter son pH,
  00:19:56.01 est inactif dans la cellule dendritique immature. Conséquence de la maturation,
  00:20:00.24 à la suite de la stimulation TLR, cette pompe à protons
  00:20:07.00 est activé en activant un processus d'assemblage, permettant désormais les protons
  00:20:12.14 pour être transféré du cytosol dans la lumière lysosomale
  00:20:16.05 en échange de l'hydrolyse de l'ATP acidifiant ainsi l'intérieur du lysosome.
  00:20:22.10 Sebastian Amigorena à Paris a en outre constaté qu'à certains égards, comme
  00:20:26.21 macrophages, les cellules dendritiques sont en effet capables de générer des actifs
  00:20:30.27 espèces d'oxygène mais l'une des caractéristiques les plus importantes ici
  00: 20: 34.23 n'est pas tant pour tuer l'agent pathogène entrant mais plutôt pour réguler davantage
  00: 20: 39.11 la capacité des lysosomes et des vésicules phagocytaires entrantes à acidifier leurs lumières,
  00: 20: 47.02 soulignant à nouveau à quel point c'est important pour la cellule dendritique
  00:20:51.21 pour s'assurer que le pH des compartiments impliqués dans la présentation de l'antigène
  00:20:56.14 et le traitement des antigènes sont en effet soigneusement réglementés.
  00:21:00.08 Voilà en gros comment ça marche, très simplement le pH lysosomal de
  00:21:05.19 les cellules dendritiques immatures sont légèrement acides, elles ont un pH de 5,5.
  00:21:10.07 Le pH lysosomal trouvé dans les organites des cellules dendritiques matures
  00:21:17.03 est plus acide d'une unité de pH entière, 4,5.
  00:21:20.23 Cela ne semble pas beaucoup, mais il s'avère que la plupart des lysosomes
  00:21:24.15 protéases et enzymes dégradant les acides nucléiques et enzymes dégradant les lipides
  00:21:30.00 que l'on trouve dans les lysosomes ont un pH optimal très net
  00:21:33.18 et ils ne fonctionnent vraiment pas très bien à moins que le pH dans lequel ils travaillent
  00:21:38.08 est en dessous du pH 5, donc le processus de maturation fait baisser le pH
  00:21:43.24 à partir d'un pH trop élevé pour une activité optimale des protéases lysosomales
  00:21:48.17 à un pH qui est maintenant juste, l'effet boucle d'or permettant à ces
  00: 21: 54.03 protéases lysosomales pour faire leur travail à des niveaux optimaux augmentant
  00:21:58.15 l'efficacité à laquelle les peptides peuvent être générés pour l'association
  00:22:04.12 avec des molécules du CMH de classe II. Maintenant, c'est un schéma très rapide de la façon dont cela fonctionne.
  00:22:10.08 Vous pouvez donc voir ici une molécule de classe II qui commence sa vie associée
  00:22:15.18 avec la chaîne invariante comme vous l'avez vu dans les diagrammes précédents,
  00:22:19.03 il se compose de deux protéines membranaires, une chaîne alpha et une chaîne bêta,
  00:22:23.08 voici la chaîne invariante en vert avec son signal de ciblage lysosomal.
  00:22:28.00 La chaîne invariante est dégradée par une série de clivages protéolytiques
  00:22:31.26 dont le plus important est médié par une enzyme appelée cathepsine s,
  00:22:36.19 qui se trouve le plus souvent dans les cellules présentatrices d'antigènes professionnelles telles que les cellules dendritiques.
  00:22:43.24 Cela supprime le signal de ciblage lysosomal de la chaîne invariante,
  00:22:49.27 laissant un petit segment de la chaîne invariante qui est rapidement supprimé
  00:22:53.14 en raison de l'activité d'un autre chaperon associé de classe II,
  00:22:57.26 pas une chaîne invariante, mais quelque chose appelé HLA-DM,
  00:23:00.28 qui déstabilise l'affinité de ce fragment de chaîne invariant restant
  00:23:05.04 à la fente de liaison peptidique de la molécule de classe II,
  00:23:09.03 permettant au peptide de se lier et de déplacer le peptide dérivé de la chaîne invariante
  00:23:16.24 et ce complexe peptidique MHC peut alors remonter à la surface cellulaire.
  00:23:21.19 J'ai déjà mentionné la cystatine c, elle agit à ce stade en inhibant
  00:23:26.13 l'activité de la cathepsine s, elle ralentit le clivage, rend le clivage moins efficace
  00:23:32.16 de la chaîne invariante rendant ces molécules moins accessibles au chargement peptidique.
  00:23:38.15 Dans un organigramme en termes de ce que cela signifie pour le trafic membranaire,
  00: 23: 43.05 ici émanant du complexe de Golgi est le complexe de chaîne invariante de classe II,
  00: 23: 48.06 pénètre dans les endosomes et dans les cellules dendritiques immatures, rien ne se passe
  00:23:51.27 parce que le niveau de cathepsine s est faible, l'activité de cathepsine s est faible parce que
  00:23:58.17 l'activité de la cystatine c est élevée et le pH de ces structures n'est pas optimal,
  00:24:04.17 et à la place, ces molécules de classe II vont aux lysosomes. La maturation réduit
  00:24:09.20 activité de la cystatine c, augmente l'activité de la cathepsine jouant un rôle dans l'aide
  00:24:16.09 ces molécules de classe II passent à la surface cellulaire. Maintenant les molécules
  00:24:20.11 qui ont atteint les lysosomes sont là et aussi longtemps que la cellule dendritique
  00:24:26.15 reste immature, il ne se passe pas grand chose. Voici une vidéo prise par Amy Chow
  00:24:32.28 dans notre laboratoire il y a quelques années à partir d'une molécule du CMH qui a été liée
  00:24:40.13 à la protéine fluorescente verte dans les cellules dendritiques immatures, et ce que vous
  00: 24: 45.02 regardent des lysosomes qui rebondissent en quelque sorte, sans but
  00:24:48.05 dans ces cellules immatures. Donc, comme je l'ai mentionné plus tôt,
  00:24:53.10 les molécules de classe II sont là, l'antigène est là et rien ne se passe.
  00:24:56.21 Mais très peu de temps après avoir ajouté du LPS à ce système, un ligand pour un récepteur de type Toll,
  00:25:02.29 spécifiquement TLR-4, vous obtenez un effet très différent. Maintenant ce que tu peux voir
  00: 25: 07.20 est que ces lysosomes commencent à tirer des tubules et des lysosomes
  00:25:13.17 commencer à accumuler dans un petit point épuisant la quantité de classe II qui est
  00: 25: 17.29 associé à eux et vous pouvez commencer à voir la classe II apparaître à la surface
  00:25:22.25 de la cellule, tous ces événements se déroulent vraiment un peu plus d'un
  00:25:27.20 quelques heures. Ceci est une vidéo dans laquelle nous sommes juste en mesure de visualiser
  00:25:31.24 le mouvement de certains de ces tubules dérivés du lysosome de leur site de
  00:25:35.10 formation de lysosomes à la périphérie des cellules et pendant que j'y vais
  00:25:39.04 pour vous montrer cela, il existe différentes techniques biophysiques que vous pouvez utiliser
  00:25:42.05 pour montrer réellement que ces tubules et vésicules qui en dérivent
  00: 25: 45.22 fusionnent physiquement avec la membrane plasmique de la cellule, délivrant non seulement
  00:25:50.15 la molécule du CMH de classe II, mais évidemment aussi l'antigène qui s'est lié
  00: 25: 55.28 à la suite de l'événement de chargement de peptide qui a eu lieu
  00:26:01.01 dans le lysosome juste au moment de la maturation des cellules dendritiques.
  00:26:05.08 Tous ces événements se déroulent comme je l'ai dit en quelques heures seulement
  00:26:09.07 si vous attendez la nuit, vous pouvez maintenant voir des cellules dendritiques vivantes qui ressemblent toujours beaucoup à
  00:26:14.29 les images statiques que je vous ai montrées plus tôt. Ici une cellule avec toutes ses molécules du CMH de classe II
  00:26:21.24 en surface, les lysosomes sont maintenant colorés en rouge car aucun des GFP
  00:26:26.14 ou des molécules de classe II couplées à une protéine fluorescente verte ne sont plus présentes à l'intérieur.
  00:26:31.21 Donc, ce que cela signifie, c'est ici une autre caractéristique inattendue du système,
  00: 26: 38.21 c'est-à-dire que les molécules du CMH de classe II peuvent s'échapper des lysosomes
  00:26:43.21 à la surface des cellules dendritiques, par une voie que nous appelons votre voie de transport rétrograde.
  00:26:49.26 Le transport antérograde fait référence à ce qui se passe lorsque les molécules
  00:26:54.15 tels que les antigènes viennent de l'extérieur par endocytose dans le compartiment lysosomal,
  00:26:59.14 rétrograde fait référence à ce qui se passe quand ils sortent. Encore une fois, c'est probablement,
  00:27:04.06 ou presque certainement devrais-je dire, un processus piloté par les microtubules,
  00:27:07.15 mais ce qui est le plus remarquable, c'est que cela arrive. Notre vision conventionnelle de
  00:27:12.00 lysosomes est vraiment résumé ici dans cette représentation du début du Moyen Âge,
  00:27:16.19 même avant Metchnikoff, montrant qu'il n'y a pas d'échappatoire.
  00:27:20.25 C'est au moins la vue conventionnelle. Protéines, antigènes, quels que soient les microbes collectés,
  00:27:28.03 livrés dans les lysosomes et simplement dégradés. Donc on n'avait pas vraiment prévu
  00:27:34.12 qu'il allait y avoir une voie n'importe où en biologie cellulaire
  00:27:39.12 qui allait nous permettre de récupérer ou d'autoriser une cellule telle qu'une cellule dendritique
  00:27:45.04 pour récupérer des molécules de façon très sélective et très efficace
  00:27:49.19 pour qu'ils puissent passer de ce compartiment de dégradation à la surface de la cellule.
  00:27:54.00 Maintenant, quand ils remontent à la surface, pourquoi y restent-ils ?
  00:27:58.03 Pourquoi ne reviennent-ils pas dans les lysosomes par endocytose.
  00:28:01.05 Eh bien, vous pourriez dire que l'endocytose est arrêtée et en effet, comme je l'ai déjà mentionné,
  00: 28: 05.22 c'est en raison de la régulation négative des formes actives des GTPases de la famille Rho,
  00:28:11.29 tels que Cdc42 et Rac, qui sont tous impliqués dans l'assemblage d'actine. donc la normale
  00: 28: 20.02 capacité des cellules dendritiques immatures à capturer l'antigène par de tels processus
  00: 28: 24.11 comme la macropinocytose ou la phagocytose, qui sont toutes deux fortement induites par l'actine
  00:28:30.18, comme nous l'avons vu dans la première vidéo, sont en effet désactivés. Mais l'absorption
  00: 28: 36.18 via endocytose par des fosses recouvertes de clathrine, qui sont des porteurs vésiculaires beaucoup plus petits
  00:28:43.23 qui peut être formé d'environ seulement 0,2 micron de diamètre, par opposition au
  00:28:48.17 phagosome, qui peut avoir un ou deux ou trois ou même cinq microns de diamètre,
  00:28:52.24 cette voie continue. Et en effet, nous savons que les molécules du CMH de classe II
  00: 28: 57.19 peut entrer dans les cellules, et peut en effet entrer dans les cellules dendritiques par l'intermédiaire de la clathrine
  00:29:03.00 endocytose. Alors pourquoi les molécules de classe II n'entrent-elles pas dans la cellule mature ?
  00:29:11.27 Cela nous amène à une autre caractéristique fondamentale émergente du trafic membranaire,
  00: 29: 17.11 et c'est le rôle de l'ubiquitination à base de protéines dans le contrôle du mouvement
  00:29:22.18 de protéines membranaires d'un compartiment à l'autre. Au cours des dernières
  00:29:27.05 ans, un grand nombre de chercheurs ont démontré que l'ubiquitine joue
  00: 29: 32.21 un rôle essentiel dans la signalisation, soit l'endocytose des récepteurs endocytiques en
  00: 29: 38.09 piqûres recouvertes de clathrine et/ou la capacité de ces récepteurs au niveau des endosomes
  00:29:44.08 à séquestrer dans ces structures aux formes plutôt étranges
  00:29:48.28 appelés corps multivésiculaires. Nous savons par le travail de Scott Ember et d'autres
  00:29:54.09 par exemple que lorsque l'ubiquitine est modifiée ou qu'une protéine membranaire est
  00:29:59.12 modifié par l'ubiquitine, après livraison ou lors de la livraison au compartiment endosomal,
  00:30:04.19 ces protéines membranaires ubiquitinées sont encore capturées
  00:30:08.25 par l'endosome séquestré dans ces petites vésicules internes qui
  00:30:14.07 sont livrés aux endosomes tardifs et éventuellement aux lysosomes où ils peuvent enfin
  00:30:20.22 être dégradé. Maintenant, cela se produit dans les cellules dendritiques, car si vous regardez réellement
  00:30:26.21 par microscopie électronique dans une photo prise par le regretté Marc Pypaert est montré ici
  00:30:35.11 que les molécules de classe II ne se trouvent pas sur la membrane limitante des lysosomes,
  00:30:40.11 mais se trouvent plutôt associés à une première instance avec ces vésicules internes.
  00:30:46.09 C'était une vraie surprise, une double surprise parce que nous avons pensé plus loin
  00:30:51.15 que bien sûr, non seulement tout ce qui entrerait dans un lysosome serait
  00:30:56.06 dégradé, mais certainement tout ce qui était associé au corps multivésiculaire
  00:30:59.24 seraient dégradés d'une manière ou d'une autre les cellules dendritiques et les molécules de classe II l'ont compris.
  00:31:05.20 Voici comment fonctionne le système d'ubiquitine, et je vais vous montrer la solution
  00:31:10.21 à ce problème au moins la première solution au problème. L'ubiquitine est un petit
  00:31:15.15 protéine qui est maintenant bien connue à la suite d'une série ou d'une cascade d'événements
  00: 31: 22.13 être lié de manière covalente à une variété d'accepteurs différents à la fois des protéines cytosoliques
  00:31:29.02 ainsi que des protéines membranaires grâce à l'activité d'au moins deux grandes
  00: 31: 34.19 familles de ligases dites E3 qui appartiennent à la famille HECT ou
  00:31:40.11 la famille RING, les détails ne sont pas importants pour le moment,
  00: 31: 44.10 mais ce qui est important, c'est que ces deux ligases E3 peuvent fixer des molécules d'ubiquitine
  00:31:49.16 généralement les accepteurs de lysine sur une variété de protéines différentes.
  00:31:54.04 Maintenant, il s'avère que de toutes les molécules du CMH de classe II qui ont été
  00:32:00.26 séquencé jusqu'à présent, il y a une énorme diversité en termes de séquences
  00:32:04.28 que l'on trouve dans les domaines cytoplasmiques de ces molécules
  00: 32: 08.13 à l'exception d'un seul résidu de lysine conservé montré ici à la position 4 dans le domaine cytoplasmique
  00:32:16.13 de la chaîne bêta de la molécule du CMH de classe II. Quand Jeoung-Sook Shin
  00:32:21.06 qui est maintenant à l'UCSF en tant que membre du corps professoral était dans mon laboratoire, elle a fait ceci
  00: 32: 27.02 réalisation et en outre supposé que gee s'il y a un si important
  00:32:31.21 et résidu de lysine bien conservé présent dans les molécules de classe II,
  00:32:35.15 peut-être que les molécules de classe II sont sujettes à l'ubiquitination. Et, en effet, non seulement
  00:32:40.25 a-t-elle trouvé qu'ils sont sujets à l'ubiquitination, mais que l'ubiquitination
  00:32:45.01 est extrêmement bien réglementé. Alors là tu cherches
  00: 32: 50.09 sur un gel SDS qui a été soumis à une procédure de marquage d'anticorps par western blot
  00:32:57.16 pour détecter les molécules du CMH de classe II qui sont soit ubiquitinées, soit non ubiquitinées.
  00:33:03.29 Donc ici, comme vous pouvez le voir dans les cellules dendritiques immatures, les molécules de classe II
  00:33:07.26 sur la chaîne bêta sont bien omniprésents, mais encore une fois, peu de temps après la maturation
  00:33:12.25 de ces cellules par stimulation du système récepteur Toll-like,
  00:33:16.20 vous constatez maintenant que ces molécules d'ubiquitine ne sont plus présentes sur la classe II
  00:33:22.18 nous croyons car ils ne sont plus ajoutés mais le plus important
  00:33:26.14 la conclusion est qu'ils ne sont pas là, et parce qu'ils ne sont pas là,
  00:33:30.03, ils n'ont plus la possibilité d'entrer dans la cellule et d'être séquestrés
  00:33:34.06 dans les corps multivésiculaires et dans les lysosomes. L'essentiel est donc que dans
  00:33:39.21 cellule dendritique courte car l'ubiquitination ne se produit pas,
  00: 33: 43.09 ces complexes peptidiques moléculaires du CMH de classe II qui sont récupérés par transport rétrograde
  00:33:49.16 du compartiment lysosomal à la membrane plasmique rester en place
  00:33:53.19 parce qu'ils manquent d'informations, à savoir la molécule d'ubiquitine
  00:33:57.02 lié à la classe II qui se produit dans les cellules dendritiques immatures.
  00:34:00.23 Ils n'ont pas cette molécule d'ubiquitine et, par conséquent, ces complexes peptidiques de classe II
  00:34:06.08 rester là où ils peuvent le mieux servir les intérêts du système immunitaire
  00:34:10.07 et être disponible pour la reconnaissance par les lymphocytes T positifs pour le Cd4.
  00:34:14.09 Et voici à quoi cela ressemble. Cellules dendritiques montrées ici en rouge
  00: 34: 19.19 peuvent se complexer avec un nombre énorme de lymphocytes T car ils expriment
  00:34:24.29 à des niveaux aussi élevés ces complexes peptidiques du CMH dans le cas de la classe II parce que
  00:34:31.06 ces complexes ne peuvent pas être internalisés après maturation par endocytose.
  00:34:37.12 La classe I est une autre histoire, et j'aimerais y revenir maintenant car elle illustre
  00: 34: 43.07 un autre aspect du système expliquant pourquoi les cellules dendritiques sont en effet si spéciales,
  00: 34: 48.15 non seulement en termes de rôle qu'ils jouent dans la réponse immunitaire,
  00:34:52.17 mais comment ce rôle est déterminé par des altérations, en fait certains plutôt
  00:34:57.28 altérations inattendues du trafic membranaire.
  00:35:01.22 Maintenant, la classe I, comme je l'ai déjà mentionné, est une voie qui est principalement adaptée
  00:35:09.16 au traitement des antigènes endogènes. Alors le meilleur exemple que je puisse te donner
  00: 35: 15.23 est si vous avez une infection par le virus de la grippe et des cellules épithéliales dans vos voies respiratoires
  00: 35: 23.19 sont infectés par le virus de la grippe, ces cellules vont faire
  00:35:29.12 beaucoup de protéines codées par le virus. Ces protéines vont être dégradées
  00: 35: 34.22 dans le cytosol, encore une fois suite à un événement d'ubiquitination, ils seront dégradés
  00:35:38.18 par le protéosome dans le cytosol, petits peptides générés à partir de
  00: 35: 43.03 ces protéines ubiquitinées puis ces petits peptides transloqués
  00:35:48.24 dans la lumière du réticulum endoplasmique en vertu de l'activité d'un
  00: 35: 54.04 remarquable transporteur de peptide membranaire piloté par l'ATP appelé TAP, en fait TAP1 et TAP2.
  00:36:03.06 Ainsi, le peptide qui entre dans le RE est chargé sur des molécules de classe I
  00:36:07.13 et puis ils se frayent un chemin jusqu'à la surface cellulaire par la voie sécrétoire constitutive.
  00:36:13.02 Il y a maintenant une faille dans cette logique. Rappelez-vous que je vous ai dit que seules les cellules dendritiques
  00:36:17.08 peut déclencher une réponse immunitaire. Et je viens aussi de te dire que la cellule prédominante,
  00:36:22.25 en fait peut-être la seule cellule qui est infectée après avoir été infecté par
  00:36:30.03 la grippe sont des cellules épithéliales. Comment se prémunir contre
  00:36:36.10 la possibilité que la cellule dendritique ne soit pas infectée ?
  00:36:39.00 Les cellules épithéliales sont incapables de générer une réponse robuste des lymphocytes T,
  00: 36: 43.10 seules les cellules dendritiques sont capables de le faire mais les cellules dendritiques ne sont pas infectées,
  00:36:48.16 ils ne fabriquent pas de protéines spécifiques au virus de la grippe. Alors comment faire
  00:36:54.13 les cellules dendritiques s'en occupent ? Ils y font face en ayant développé
  00:36:57.26 un système assez remarquable de transport membranaire,
  00:37:03.00 qui est classiquement appelé présentation croisée. Il a vraiment été décrit pour la première fois
  00:37:07.08 par un immunologiste, Mike Bevan. Ici, on pensait que c'était le cas
  00:37:12.04 que les antigènes arrivent de l'extérieur plutôt que d'être restreints
  00:37:16.29 à la voie CMH de classe II peut traverser et en fait avoir accès à la voie de classe I
  00: 37: 23.00 et le faire en sortant d'une manière ou d'une autre du système endosome lysosome,
  00:37:27.03 entrant dans le cytosol et devenant accessible au protéosome d'ubiquitination
  00:37:32.06 système de dégradation qui est alors également responsable de l'entretien
  00:37:37.16 ces antigènes qui sont synthétisés de manière endogène par la cellule. Alors les peptides
  00: 37: 43.20 qui se forment à partir de ces antigènes présentés croisés peuvent entrer dans la lumière du RE
  00:37:49.09 via le translocateur TAP1 TAP2, être chargé sur des molécules de classe I
  00:37:54.29 et puis comme je l'ai décrit, faites le jusqu'à la surface de la cellule.
  00:37:58.09 Donc, la façon dont cela fonctionne probablement dans la pratique dans le cas d'infections virales
  00: 38: 02.23 est schématisé ici, les cellules dendritiques immatures vont capturer et absorber
  00: 38: 08.27 tout comme un autre phagocyte charge une cellule infectée par un virus, qui a été tuée
  00:38:15.08 en raison de son infection virale. Donc cellules mortes, cellules apoptotiques, cellules nécrotiques
  00: 38: 21.06 peut être bien reconnu par les cellules dendritiques, entrer dans les phagosomes,
  00:38:25.09 ces cellules sont ensuite dégradées puis des antigènes dérivés de la cellule infectée,
  00: 38: 30.00 le plus important, les antigènes codés par le virus sortent maintenant dans le cytosol
  00:38:35.04 et peut être dégradé par le système protéosome et être présenté à la surface
  00:38:39.23 de la cellule dendritique sur des molécules de classe I. Maintenant, souviens-toi pendant que tout cela se passe,
  00:38:46.10 protéines qui sont également intrinsèques à ce soi de la cellule infectée,
  00:38:52.14 en d'autres termes, nos propres protéines ne seront pas à l'abri de cela,
  00: 38: 56.01 ils seront également dégradés dans le phagosome et une partie d'entre eux
  00:39:00.25 nous devons imaginer qu'il entrera également dans le cytosol et se dégradera
  00: 39: 05.18 et être chargé sur des molécules de classe I et présenté à présent
  00:39:09.15 Cellules T CD8 positives à la surface cellulaire. Alors comment se fait-il que
  00:39:13.24 la cellule dendritique peut faire la distinction entre l'antigène viral et l'auto-antigène ?
  00:39:18.08 Comment le système immunitaire fait-il cela ? Comment le système immunitaire fait-il cela ?
  00:39:22.29 Maintenant, cela peut sembler évident pour certains d'entre vous, mais j'ai dû m'en aller
  00: 39: 25.29 et réfléchissez un peu à cela, mais il s'avère que pour comprendre
  00: 39: 29.22 comment le système immunitaire équilibre la tolérance et les réponses immunitaires
  00:39:33.18 à soi contre non-soi a encore beaucoup à voir avec les cellules dendritiques,
  00: 39: 38.02 spécifiquement la propriété de maturation des cellules dendritiques que nous devrions maintenant
  00:39:42.00 revenir et regarder un peu plus en détail pour comprendre à quel point
  00:39:45.12 ces cellules via le processus de maturation contrôlent la progression de la réponse immunitaire.
  00:39:50.21 Souvenez-vous maintenant que la maturation relie les deux principaux bras du système immunitaire,
  00: 39: 55.24 la réponse immunitaire innée à la réponse immunitaire adaptative
  00: 39: 59.13 en détectant les agents pathogènes microbiens, puis en transformant ces agents pathogènes en
  00:40:04.03 les peptides qui doivent être présentés aux lymphocytes T pour générer une immunité adaptative.
  00:40:08.05 Maintenant, le processus de maturation lui-même dans sa première instance est contrôlé par cette famille
  00: 40: 14.15 des récepteurs de type Toll que j'ai mentionnés, qui agissent essentiellement comme des lecteurs de codes-barres
  00:40:19.01 et j'y reviendrai dans un instant, qui identifient et déconstruisent exactement
  00:40:24.16 quel type d'agent pathogène se trouve être présent au moment où l'événement de maturation est induit.
  00:40:30.28 Il existe maintenant un certain nombre de récepteurs de type Toll différents. Certains d'entre eux sont
  00:40:34.15 schématisé ici. Environ 12 ou plus, j'ai perdu le compte car cela change périodiquement,
  00: 40: 40.19 et à quoi servent ces récepteurs de type Toll, c'est qu'ils sont spécifiques à une variété de
  00:40:44.13 différents composants que l'on trouve dans une grande variété d'agents pathogènes différents.
  00:40:47.19 Vous trouvez certains des récepteurs Toll-like exprimés sur les membranes plasmiques
  00:40:51.10 des cellules, d'autres récepteurs de type Toll sont exprimés dans les endosomes et les lysosomes.
  00:40:55.05 Ils sont spécifiques des protéines bactériennes, des lipides bactériens, l'une des protéines
  00:40:59.14 est un appelé flagelline, qui est le composant majeur des flagelles bactériens.
  00: 41: 03.14 Le LPS est une espèce lipidique majeure trouvée dans les parois cellulaires de nombreuses bactéries,
  00: 41: 09.25 mais de nombreux récepteurs intracellulaires de type Toll réagissent en particulier avec
  00:41:15.28 et identifier spécifiquement les acides nucléiques, à la fois l'ARN et l'ADN simple brin et double brin.
  00:41:22.27 Dans tous les cas, la propriété générale qui est suscitée est cette propriété de maturation,
  00:41:28.17 mais toutes les formes de maturation ne sont pas égales car toutes
  00:41:32.07 Les récepteurs de type Toll sont créés égaux et, en fait, ils transmettent différents types
  00:41:36.18 de signaux à la cellule dendritique. Donc, comme je l'ai dit, ces récepteurs fonctionnent ensemble
  00:41:41.17 dans le sens d'un code barre. Certains tirent, d'autres ne tirent pas, selon
  00: 41: 46.12 quel agent pathogène se trouve être présent, et la cellule dendritique réagit à cette information
  00:41:51.22 et subit un chemin de sa propre maturation qui s'adapte spécifiquement
  00: 41: 57.28 au type de menace immunitaire provenant de l'environnement
  00:42:02.00 à nouveau et identifie la nature de l'agent pathogène, la nature de la menace basée
  00: 42: 06.27 sur la matrice combinatoire de ligands du récepteur Toll qui se trouvent être présents
  00:42:13.06 et associé à cette bactérie particulière. Maintenant en conséquence
  00: 42: 17.27 de détecter ces différents réseaux de ligands du récepteur Toll-like,
  00:42:24.04 la cellule dendritique mûrit et ce qu'elle fait en conséquence est
  00:42:30.03 est bien sûr de sécréter une grande variété de cytokines différentes, qui sont à nouveau
  00:42:33.16 hormones essentiellement immunologiques. Maintenant, les cellules T sont très intelligentes, elles sont
  00:42:39.27 presque infiniment capable de reconnaître un large éventail de types différents
  00:42:45.08 d'antigènes. Mais ils doivent essentiellement être informés de ce qu'ils doivent faire par la cellule dendritique
  00:42:51.21 et ce n'est pas seulement en raison de l'identification du complexe peptidique MHC particulier
  00: 42: 57.01 qui est présenté par la cellule dendritique qui déclenche les réponses des lymphocytes T,
  00: 43: 01.08 mais ce mélange de cytokines libéré spécifiquement par les cellules dendritiques
  00:43:06.05 et de manière personnalisée en fonction du type de microbe détecté
  00:43:12.19 est ce qui détermine réellement quelle sera la différenciation globale de la cellule T.
  00:43:19.16 Il ne suffit donc pas de stimuler les lymphocytes T en conséquence
  00:43:23.05 de les faire détecter via le récepteur des cellules T, les complexes peptidiques du CMH
  00: 43: 27.24 qui sont formées par les cellules dendritiques, mais les cellules dendritiques ajoutent à ce processus
  00: 43: 32.21 en transmettant leur expérience du type d'agent pathogène entré,
  00:43:38.14 et ils le font dans ce cas en sécrétant les cytokines caractéristiques.
  00:43:42.14 Ainsi, un exemple de ceci est certains types de récepteurs Toll-like, ou la stimulation par
  00:43:48.29 Les récepteurs de type Toll provoqueront la libération par les cellules dendritiques
  00: 43: 53.05 cytokine immunogénétique puissante, IL-12 ou interleukine 12.
  00:43:57.27 Cellules T qui détectent l'antigène exposé à la surface de
  00:44:03.10 une cellule dendritique qui sécrète de l'interleukine 12 subit un type de différenciation
  00: 44: 08.09 qui leur permet de devenir une sous-classe particulière de cellules T appelées cellules T Th1,
  00:44:14.04 qui sont des cellules hautement inflammatoires et hautement immunogénétiques.
  00:44:17.16 Maintenant, la façon dont cela ressemble réellement in situ est bien montré ici. C'est un
  00:44:22.06 micrographie électronique à balayage montrant une cellule dendritique en arrière-plan
  00:44:25.26 avec un certain nombre de lymphocytes T qui sont très étroitement liés, comme je vous l'ai montré
  00:44:31.19 plus tôt dans l'une des images vidéo, les cellules T se déplacent un peu
  00:44:36.07 la surface des cellules dendritiques, mais quand elles trouvent enfin une bonne correspondance,
  00:44:40.17 un peptide MHC à un récepteur donné des cellules T, ils ont tendance à y rester
  00:44:45.14 et y rester assez longtemps, des heures sinon plus,
  00:44:51.08 et pendant cette période, ils sont littéralement baignés dans le mélange de cytokines
  00: 44: 56.04 qui est libéré par la cellule dendritique, leur demandant de devenir
  00:45:00.22 un large éventail de lymphocytes T qui reconnaissent tous l'antigène mais ont tous un très très différent
  00:45:07.27 résultat fonctionnel en ce qui concerne le fonctionnement de la réponse immunitaire.
  00:45:11.09 J'ai levé certains des types de cellules T les plus populaires que l'on puisse trouver.
  00:45:15.08 Nous ne les détaillerons pas du tout, mais simplement pour dire que
  00: 45: 20.11, il existe de nombreux résultats possibles pour les lymphocytes T qui ont des effets différents
  00:45:25.03 sur les cellules tueuses so CD8, ou les lymphocytes T cytotoxiques,
  00:45:30.25 Les CTL sont ceux qui tuent réellement leur cible, donc une cellule infectée par un virus
  00:45:37.21 comme nous en avons discuté avant sera tué par un lymphocyte T cytotoxique de ce type particulier.
  00:45:44.11 Aucune cellule T ne le fera, mais en fait, seules celles-ci le feront. Les cellules auxiliaires CD4 aident
  00:45:49.19 générer des réponses d'anticorps en travaillant en collaboration avec les cellules B.
  00:45:53.22 Les cellules inflammatoires, la mémoire centrale, les cellules effectrices de la mémoire sont toutes des cellules T qui
  00:45:58.14 circulent en conservant les informations du compte immunitaire qui s'était produit,
  00:46:03.16 retenant les leçons apprises de la cellule dendritique, et enfin une
  00:46:07.06 sur laquelle nous reviendrons dans un instant est la cellule T régulatrice,
  00:46:10.03 qui, plutôt que de favoriser l'immunité, atténue en fait l'immunité et
  00:46:13.13 aide probablement ou joue un rôle central dans l'assistance au processus de tolérance.
  00:46:18.04 Encore une fois, ces cellules sont souvent générées par des cellules dendritiques, mais pas toujours,
  00:46:24.17 et je pense ici que je voudrais me tourner vers cette même question de tolérance et de reconnaissance
  00:46:31.10 de soi ou de non-soi. Comment ça marche? Fondamentalement, cela fonctionne dans deux paramètres,
  00:46:36.10 avant la naissance et tôt après la naissance, dans l'organe appelé thymus où tous
  00: 46: 44.25 Les cellules T ont leur origine, avant l'exposition du fœtus ou de l'organisme en développement
  00: 46: 51.07 à tout antigène exogène au moins dans des circonstances normales,
  00:46:55.08 un processus critique appelé sélection négative se produit. Maintenant, pendant la sélection négative,
  00:47:00.05 soit des cellules dendritiques du thymus, soit une cellule apparentée mais néanmoins différente
  00:47:05.03 type de cellule qui a la même fonction ou est présumée avoir la même fonction
  00: 47: 09.27 dans le thymus, les cellules épithéliales thymiques ont la fonction remarquable
  00:47:15.06 de pouvoir activer au niveau de la transcription, l'expression d'un large éventail
  00:47:22.00 de presque toutes les protéines que nous connaissons qui seront exprimées dans des cellules différenciées
  00: 47: 27.03 plus tard dans la vie dans le pancréas, dans le foie, dans les reins, tout cela est
  00: 47: 32.22 exprimé par ces cellules tôt dans le thymus, créant des complexes peptidiques du CMH
  00: 47: 38.02 reconnus par ces thymocytes ou formant des lymphocytes T en train de naître
  00:47:45.11 et se développant dans le thymus à ce stade très précoce de la vie. Maintenant quoi
  00:47:50.21 se produit à ce stade, mais c'est vraiment très intéressant
  00:47:53.21 et aussi assez important, et en fait assez profond.
  00:47:56.14 Plutôt que l'événement de reconnaissance du peptide apparenté MHC par les récepteurs des cellules T
  00: 48: 04.11 sur ces lymphocytes T en développement, plutôt que de provoquer une réponse immunitaire ou
  00:48:09.28 une prolifération illimitée des lymphocytes T, à la place des lymphocytes T
  00:48:14.02 sont amenés à subir l'apoptose et à mourir. Dans le jargon immunologique,
  00:48:20.03 ces cellules sont appelées supprimées. Ainsi, toute cellule T qui reconnaît
  00:48:24.18 son antigène dans l'environnement du thymus au début du développement
  00:48:29.06 est sélectionné négativement et retiré du répertoire de
  00:48:36.28 tous les antigènes qui pourraient éventuellement être vus par le récepteur des cellules T plus tard dans la vie.
  00:48:43.06 C'est donc un premier passage extrêmement important, par lequel le système immunitaire,
  00:48:48.07 cellules thymiques et épithéliales et cellules dendritiques en raison des propriétés particulières du thymus,
  00:48:53.17 qui ne sont pas encore tout à fait compris, sont capables de supprimer un large éventail
  00:49:00.08 des spécificités des lymphocytes T qui, autrement, reconnaîtraient les protéines de l'hôte ou du soi
  00:49:07.03 provoquant une auto-réactivité et une auto-immunité. Aussi puissant et aussi important
  00:49:13.07 tel que ce processus est, il n'est pas efficace à 100%. Certains antigènes du soi sont manqués,
  00: 49: 18.20 mais une autre classe d'antigène d'importance critique qui est manquée
  00: 49: 23.11 sont des antigènes environnementaux, car après la naissance, nous sommes tous bombardés
  00:49:28.13 et en fait baigné dans un grand nombre d'allergènes environnementaux tels que le pollen dans l'air,
  00:49:35.07 allergènes alimentaires de divers types, choses qui peuvent pénétrer à travers la peau,
  00:49:40.17 et si nous devions élever une réponse immunitaire à chacun de ces étrangers
  00:49:44.08 antigènes, nous serions hyper-allergiques et ne seraient pas en très bon état.
  00:49:50.14 Maintenant, il n'y a aucun moyen que le thymus puisse éduquer nos réponses des lymphocytes T ou
  00: 49: 54.29 les cellules dendritiques peuvent éduquer nos réponses des lymphocytes T dans le thymus
  00:49:57.27 pour supprimer les cellules T qui pourraient être spécifiques d'un pollen ou d'antigènes environnementaux.
  00:50:04.25 Cela doit se produire après la naissance parce qu'évidemment, en tant que fœtus, nous ne sommes généralement pas
  00:50:09.16 parlant exposé à trop d'antigènes environnementaux qui sont allergiques dans ce sens.
  00:50:14.05 C'est donc un processus qui a été laissé à la formation de ce dernier et critique
  00: 50: 21.21 forme importante et pourtant incroyablement mal comprise de lymphocyte T
  00: 50: 26.10 appelé T reg, ou cellule T régulatrice. Maintenant, beaucoup d'entre eux sont en fait formés
  00: 50: 31.12 dans le thymus, donc en plus de la suppression des réactivités des lymphocytes T, on trouve également
  00: 50: 36.24 que le thymus produira un ensemble de cellules T régulatrices qui reconnaissent
  00: 50: 42.18 une variété d'auto-antigènes qui auront alors tendance à s'éteindre
  00: 50: 48.01 Réponses des lymphocytes T qui se produisent de manière inappropriée plus tard. D'accord, mais de nombreuses cellules T régulatrices,
  00:50:54.26 ou T regs, ne sont pas produits dans le thymus mais sont plutôt produits dans la périphérie
  00: 50: 59.26 en conséquence non pas tant d'un processus de sélection négatif que d'un tolérogène
  00:51:04.25 processus qui dans ce cas est médié presque exclusivement par la cellule dendritique
  00:51:09.11 pas par le thymus. Maintenant, cela se produit en régime permanent.
  00:51:13.27 Donc ce que je veux dire par là c'est si un antigène est rencontré par des cellules dendritiques qui n'ont pas
  00: 51: 21.09 a reçu un stimulus via un ligand du récepteur de type Toll de type microbien pour mûrir,
  00: 51: 29.22 ce que l'on trouve alors, c'est que tous les mêmes processus de traitement des antigènes
  00:51:34.12 et présentation et transport du peptide des complexes MHC
  00: 51: 38.10 à la surface, la cellule dendritique se développe en une forme capable de
  00:51:44.09 faisant cela et générant efficacement la reconnaissance des lymphocytes T, mais néanmoins
  00: 51: 49.14 dans ces conditions en l'absence d'un stimulus de type Toll
  00:51:53.18 ou un autre stimulus inflammatoire, le type de cellule T qui émerge est un
  00:51:59.03 cellule T régulatrice, ou une cellule T régulatrice induite, totalement en conséquence
  00:52:03.06 d'événements de reconnaissance périphérique. Donc, ces T regs instruisent à nouveau et forment
  00:52:09.26 presque uniquement par les cellules dendritiques périphériques trouvées dans nos ganglions lymphatiques,
  00:52:15.05 les organes lymphoïdes et en effet tous nos tissus périphériques sont notre dernière ligne
  00:52:21.12 et dans de nombreux cas notre ligne de défense la plus importante contre les erreurs
  00:52:26.21 qui peut être fait par le système immunitaire entre soi et non-soi,
  00:52:31.11 entre les antigènes étrangers et endogènes. Encore une fois, servant à contrôler
  00:52:36.09 cet équilibre entre tolérance et immunité. Encore une fois, c'est la cellule T qui le fait,
  00:52:42.13 même si pour être honnête, nous ne comprenons pas vraiment comment fonctionnent les T regs,
  00:52:47.10 c'est un domaine émergent, un problème émergent en ce moment.
  00: 52: 51.11 Mais ce que cela semble être assez clair sur la base des résultats de la délétion génétique
  00: 52: 56.04 et les résultats de blocage des anticorps qui ont été faits assez récemment, ce sont ces
  00: 53: 01.04 cellules dendritiques qui existent dans des conditions non inflammatoires à l'état d'équilibre
  00:53:05.10 qui sont vraiment responsables de la génération de ces T regs.
  00:53:09.21 Ceci est d'une importance cruciale pour diverses raisons, car chaque fois qu'un
  00: 53: 14.19 la cellule dendritique mûrit à la suite d'une stimulation par le récepteur de type Toll
  00: 53: 19.24 ligand, ces cellules dendritiques ne présentent pas seulement l'antigène étranger
  00: 53: 23.18 mais présentent également chaque antigène du soi dans le corps avec lequel ils peuvent entrer en contact
  00:53:27.26 avec sur cette période de temps. Donc, chaque fois que nous répondons à un stimulus étranger,
  00:53:33.23 nous courons le risque de répondre à l'un de nos propres antigènes
  00:53:38.21 et courir le risque de développer une auto-immunité. Donc pour maintenir
  00:53:45.06 cette relation très très prudente, cet équilibre très très prudent
  00:53:50.07 qui doit se produire de peur que des pathologies auto-immunes ne s'intercalent entre immunité et tolérance,
  00: 53: 57.13 il y a cette production continue de T regs qui nous fournit
  00:54:03.20 cette rupture importante, cette ligne de défense importante pour maintenir l'équilibre,
  00:54:09.07 maintenir l'homéostasie et maintenir la santé. Donc la façon dont j'aime encadrer ça
  00:54:15.16 est comme une hypothèse, ce que je souligne en disant n'est vraiment rien de plus qu'une hypothèse
  00:54:22.06 à ce stade, mais je pense néanmoins que cela résume assez bien le processus car beaucoup
  00:54:27.20 d'entre nous croient vraiment que cela se produit à ce stade. Alors comme je le disais,
  00:54:32.00 dans des conditions d'absence d'infection, à l'état d'équilibre, on trouve
  00: 54: 35.28 cellules dendritiques immatures dans les tissus périphériques, comme montré ici dans la peau,
  00:54:40.02 en utilisant à nouveau le même diagramme que nous avons examiné au cours de ces deux conférences.
  00: 54: 45.11 Pas d'infection, immature en périphérie, et à un moment donné ces cellules
  00: 54: 51.09 soit simplement en raison de processus stochastiques, soit en raison d'un processus inductif
  00:54:56.11 migrent de la peau via les vaisseaux lymphatiques dans les tissus lymphoïdes.
  00:55:00.22 En cours de route, ils subissent une sorte de maturation, car maintenant en lymphoïde
  00:55:06.11 organes ils sont capables de présenter des antigènes, tous des auto-antigènes dans ce cas,
  00:55:10.17 ou tous les antigènes environnementaux, mais néanmoins le type de maturation
  00:55:14.20 qu'ils subissent est celui qui conduit à la tolérance. Donc ce ne sont pas des antigènes
  00: 55: 19.08 présentant, ce ne sont pas des cellules présentatrices d'antigènes très efficaces en tant que cellules immatures
  00: 55: 23.21 dans la périphérie, ils sont bien meilleurs quand ils sont dans les organes lymphoïdes
  00:55:27.18 mais ils sont néanmoins tolérogènes. Encore une fois, ce sont des conditions sous
  00: 55: 31.11 état stable, ce qui signifie pas d'infection, pas d'inflammation. Tout change pourtant
  00:55:36.04 quand nous passons à l'état d'infection ou d'inflammation. Ici maintenant
  00: 55: 41.10 ce que vous trouvez, c'est qu'à nouveau les cellules dendritiques sont encore immatures à la périphérie,
  00: 55: 45.23 mais maintenant, ils rencontrent un stimulus de récepteur de type Toll en conséquence
  00:55:50.16 de l'avènement d'un ou plusieurs microbes comme nous en avons discuté. La migration
  00: 55: 56.29 le processus est le même, la livraison aux organes lymphoïdes est plus ou moins la même,
  00:56:01.14 mais maintenant la maturation qui a lieu n'est pas tolérogène mais plutôt immunogénétique.
  00:56:08.19 Ok, donc les lymphocytes T qui sont produits par cette même population progénitrice de
  00:56:14.22 cellules dendritiques, peut-être, il y a peut-être des sous-ensembles, mais peut-être les mêmes
  00: 56: 19.09 population progénitrice de cellules dendritiques dans des conditions d'infection,
  00: 56: 23.11 dans des conditions d'inflammation, produit des cellules T qui se développent
  00:56:27.05 non pas pour produire des T regs, mais plutôt pour produire l'un des nombreux types de
  00:56:30.28 les lymphocytes T inflammatoires ou immunogénétiques que j'ai listés pour vous il y a un instant.
  00:56:36.12 Pour moi, ceci comprend probablement l'un des problèmes les plus profonds qui
  00:56:44.16 restent dans le système immunitaire. Je l'ai dit dans ce qui peut apparaître à certains d'entre vous
  00: 56: 49.23 au moins pour être des termes relativement raisonnables, mais le fait de la question
  00:56:53.04 c'est que nous n'avons presque aucune idée de la façon dont ces événements sont interconnectés.
  00:56:57.18 Nous connaissons de petits détails, qui sont tous alléchants, à commencer par pourquoi
  00: 57: 03.14 est-ce que, transcriptionnellement, on peut trouver autant de gènes différenciés différents
  00:57:07.28 produits exprimés tôt dans le thymus ? Nous savons quelque chose sur ce
  00:57:12.18 ce sont les facteurs de transcription qui font cela, mais comment tout cela est régulé,
  00:57:15.26 comment cela fonctionne réellement, très très peu de détails sont vraiment connus,
  00:57:20.03 et cela représente vraiment un domaine formidable pour la recherche en biologie fondamentale et aussi pour
  00:57:25.26 trouver des solutions à l'un des grands problèmes de l'immunologie.
  00:57:31.19 Il y en a beaucoup, mais celui-ci est certainement en tête de ma liste. Maintenant une autre raison
  00:57:37.16 pourquoi c'est si important n'est pas seulement à cause de l'aspect biologique de base,
  00:57:42.03 mais aussi à cause de l'aspect maladie. Je pense de plus en plus à mesure que la taille progresse
  00:57:47.21 dans notre compréhension et notre capacité à faire des expériences de plus en plus complexes,
  00:57:52.23 en particulier au niveau des systèmes, une voie tout aussi valable à suivre pour étudier les bases
  00:58:00.10 la biologie consiste à comprendre les processus de la maladie. Cela a bien sûr été fait
  00:58:05.03 par beaucoup dans le passé, mais je pense de plus en plus à des stades de plus en plus précoces
  00:58:09.00 dans sa carrière scientifique et ses intérêts scientifiques, il est possible de commencer
  00: 58: 14.03 pour faire de vraies expériences solides de base où votre question est ce qui se passe pendant
  00:58:20.02 un processus pathologique particulier. Alors, comment la tolérance et l'immunité
  00:58:23.18 rentre dans ça ? J'y ai déjà fait allusion plusieurs fois, mais si vous avez une situation
  00:58:28.06 où il y a trop peu de tolérance en d'autres termes les cellules dendritiques
  00: 58: 32.10 ou le thymus n'était pas efficace de manière optimale pour supprimer les cellules T auto-réactives
  00: 58: 37.24 ou transformer les lymphocytes T auto-réactifs en T regs, ou en lymphocytes T régulateurs,
  00: 58: 43.00 on peut trouver une grande variété de maladies qui entrent dans la grande classe des troubles auto-immuns,
  00:58:49.24 comme le diabète auto-immun, le lupus ou la myasthénie grave. Ceux-ci sont médiatisés
  00:58:55.04 soit par la production d'anticorps pathogènes contre les autoprotéines,
  00:58:59.08 ou des lymphocytes T qui exercent des effets cytotoxiques directs sur les tissus hôtes normaux.
  00:59:05.24 Une autre possibilité est l'inflammation chronique, donc des maladies telles que l'arthrite,
  00:59:11.19 ou asthme, maladie de Crohn, rectocolite hémorragique, sclérose en plaques, éventuellement
  00:59:16.22 ont à voir avec le fait qu'une inflammation commence et ne peut pas être éteinte.
  00:59:20.28 Ceux-ci peuvent ne pas être strictement auto-immuns dans de nombreux cas car pour beaucoup d'entre eux
  00: 59: 26.00 maladies, il n'y a peut-être pas un seul antigène contre lequel les lymphocytes T en continu
  00: 59: 30.21 produisent de nouveaux anticorps via la production de cellules B ou de nouvelles sécrétions cytotoxiques
  00:59:39.03 en raison des activités propres des lymphocytes T, mais néanmoins ces
  00: 59: 43.17 sont des processus qui continuent à cause du dérèglement de l'équilibre
  00:59:48.27 entre tolérance et immunité. Et encore une fois, à bien des égards, on peut attribuer
  01:00:00.00 la cause brute de tout cela au mauvais comportement des cellules dendritiques,
  01:00:04.25 présentant des antigènes dans le mauvais contexte, produisant le mauvais type
  01:00:08.26 des lymphocytes T dans une condition qui n'appelle pas ce type de réponse des lymphocytes T,
  01:00:13.24, puis les boucles do qui émergent ne sont tout simplement pas désactivées.
  01:00:17.27 Alors, comment intervenons-nous dans toutes ces choses et comment pouvons-nous le faire non seulement pour
  01:00:24.09 comprendre la biologie, qui est bien sûr primordiale, mais aussi comprendre
  01:00:28.00 comment thérapeutiquement nous pouvons commencer à intervenir dans ces processus pathologiques
  01:00:32.16 avec des degrés de spécificité et d'exactitude toujours plus élevés afin que nous puissions désactiver
  01:00:38.04 juste le processus de la maladie et ne pas interférer avec les processus normaux en cours
  01:00:43.04 ou faire plus de mal que de bien. Alors maintenant que je me suis éloigné de
  01:00:48.23 du milieu universitaire à une entreprise de biotechnologie, ce sont des problèmes qui passent au premier plan
  01:00:54.23 quotidiennement, et ce n'est pas une mince affaire d'essayer de comprendre et de lutter
  01:01:01.28 avec ces problèmes, non seulement en tant que chercheur de base mais aussi en tant que personne
  01:01:06.06 qui s'est maintenant engagé à comprendre comment vous pouvez transformer cela
  01:01:10.07 connaissances scientifiques de base pour faire face à des problèmes de santé majeurs comme ceux-ci.
  01:01:15.09 Il est également possible que vous ayez trop de tolérance et que vous ayez deux sets
  01:01:21.17 de très mauvaises choses peuvent se produire dans ces circonstances. C'est différent des maladies
  01:01:27.05 qui conduisent à une immunodéficience. Ici, vous avez des maladies où le système immunitaire
  01:01:32.16 est souvent intact, mais a été éduqué par l'organisme pathogène
  01:01:38.21 ou comme montré ici par des cellules cancéreuses, pour échapper à la réponse immunitaire. Le cancer est je pense
  01:01:47.01 un exemple particulièrement difficile. L'immunothérapie dans le cancer est quelque chose
  01:01:51.16 qui commence tout juste à prendre de l'ampleur avec le premier immunothérapeutique
  01:01:56.28 au cancer de la prostate qui vient d'être approuvé cette année, mais ce que nous
  01:02:02.00 comprendre le cancer et le système immunitaire nous dit, au moins en première approximation,
  01:02:07.25 que de nombreux cancers sont en fait capables de générer des réponses immunitaires,
  01:02:11.14 soit en raison d'une mutation, soit de l'expression ectopique de protéines qui ne sont normalement pas produites par une cellule donnée.
  01:02:20.03 Les cellules cancéreuses peuvent en fait provoquer des réponses des lymphocytes T, mais elles ont compris,
  01:02:25.12 ou s'ils n'ont pas compris au moins ils ont été sélectionnés pour les cellules qui sont
  01:02:29.25 capable de subvertir ces réponses des lymphocytes T, soit en les éteignant,
  01:02:34.02 de telle sorte que lorsque la cellule T pénètre dans un lit tumoral et essaie de tuer sa cible,
  01:02:39.00 la cible se protège en sécrétant ou en plaçant à sa surface des molécules qui
  01:02:45.05 abrogera les réponses des lymphocytes T les rendant immunologiquement, je dirai juste, anergiques.
  01:02:53.21 Une autre possibilité est que les cellules cancéreuses en fait de la même manière que
  01:02:59.26 les cellules dendritiques semblent le faire, sembleront générer une réponse T-régulatrice ou T reg,
  01:03:05.15 ayant à nouveau le même effet en subvertissant les réponses des lymphocytes T aux cellules cancéreuses
  01:03:12.10 qui pourraient autrement être contrôlés par ces lymphocytes T, du moins en théorie.
  01:03:18.10 Un autre exemple, et je pense à bien des égards plus clair, se produit dans le cas de nombreux
  01:03:25.01 infections virales chroniques, telles que le CMV ou le VIH. CMV est un exemple particulièrement bon,
  01:03:31.25 mais de nombreux autres virus chroniques le sont aussi. Ce qui se passe dans ces cas, c'est que
  01:03:37.00 les virus ont compris comment réguler à la baisse les protéines à la surface de
  01:03:43.10 la cellule infectée, ou dans certains cas même à la surface des cellules dendritiques
  01:03:47.06 de manière à empêcher, encore une fois, la reconnaissance des lymphocytes T ou, dans certains cas, même les réponses des lymphocytes T.
  01:03:54.15 Le système immunitaire, dans un sens, est éduqué pour comprendre que les protéines virales
  01:03:59.21 ne sont pas réellement étrangers, mais font en effet partie du propre répertoire de protéines de l'hôte,
  01:04:09.04 et par conséquent en trompant ainsi le système immunitaire,
  01:04:12.12 le virus peut se répliquer et maintenir son infection en toute impunité sans
  01:04:19.19 risque de détection par le système immunitaire. Ainsi, dans le cas de maladies où
  01:04:24.29 il y a trop de tolérance, d'intervention thérapeutique qu'on puisse imaginer,
  01:04:30.04 c'est comment se fait-il que vous réactivez les réponses des lymphocytes T en convainquant les cellules dendritiques
  01:04:36.24 pour briser la tolérance comme on dit et réintroduire des antigènes soit dérivés de cellules cancéreuses
  01:04:43.21 ou de virus dans des conditions qui peuvent désormais générer des résultats positifs
  01:04:48.15 des réponses immunitaires immunogènes plutôt que de simples réponses immunitaires tolérogènes.
  01:04:54.05 Donc, ces deux types d'états pathologiques, encore une fois, incarnent, je pense, certains des plus excitants
  01:05:00.02 la biologie, à la fois l'immunologie et la biologie cellulaire auxquelles on peut penser
  01:05:05.00 dans le système immunitaire, et offre également la possibilité aux chanceux et intéressés
  01:05:10.09 scientifiques, dont je l'espère, pour comprendre comment on peut
  01:05:17.00 fabriquent en fait soit des agents biologiques, soit même des médicaments à petites molécules
  01:05:21.13 pour induire une tolérance dans des conditions où vous souhaitez désactiver
  01:05:26.20 inflammation chronique ou désactiver l'auto-immunité ou surmonter la tolérance
  01:05:31.17 dans des conditions où vous souhaitez réactiver le système immunitaire,
  01:05:35.08 le rééduquer à faire son travail et lutter efficacement contre ce qui est
  01:05:41.24 agents étrangers tels que le cancer ou les virus chroniques à la fois pour un bénéfice thérapeutique. Merci.

  

  • Partie 1 : Base cellulaire de la réponse immunitaire
  
  

  Maturation des cellules B

  Au cours de la maturation, les cellules B acquièrent des molécules réceptrices d'antigènes, appelées récepteurs des cellules B (BCR), qui sont affichées en grand nombre, de manière extracellulaire sur leur membrane. Ces complexes protéiques liés à la membrane contiennent des anticorps, qui permettent la reconnaissance d'antigènes spécifiques. Chaque cellule B initialement produite n'a qu'un seul type d'anticorps (récepteur d'antigène), ce qui rend chaque cellule B unique. C'est le nombre immense de cellules B dans le corps, dont chacune produit un anticorps unique, qui permet au système immunitaire de détecter une si grande variété d'antigènes pathogènes. Les lymphocytes B contenant des anticorps qui reconnaissent les antigènes « self » sont détruits avant qu'ils ne puissent mûrir, empêchant le système immunitaire d'attaquer l'hôte. Une fois que les cellules B arrivent à maturité dans la moelle osseuse, elles migrent vers les ganglions lymphatiques ou d'autres organes lymphatiques, où elles peuvent commencer à rencontrer des agents pathogènes.

  Figure (PageIndex<1>) : récepteurs des cellules B: Les récepteurs des cellules B, contenant des anticorps (appelés site de liaison à l'antigène dans l'image) sont intégrés dans les membranes des cellules B et se lient à une variété d'antigènes à travers leurs régions variables.

  
  

  Forum sur la sécurité des vaccins : résumés de deux ateliers (1997)

  ont discuté d'un certain nombre de ces populations. La dernière section présente un programme de recherche préliminaire des liens possibles ou putatifs dans ces domaines.

  RÉPONSE IMMUNITAIRE AUX ANTIGÈNES VACCINAUX 13

  Les microbes pathogènes et les vaccins conçus pour les combattre contiennent des portions de protéines appelées antigènes. Ces antigènes stimulent un certain nombre de cellules du système immunitaire, notamment les macrophages, les cellules T et les cellules B. Une réponse immunitaire commence lorsque les macrophages ingèrent des antigènes tels que des protéines qui pénètrent dans le corps et les digèrent en fragments d'antigène. Une molécule appelée CMH (complexe majeur d'histocompatibilité) transporte certains de ces fragments à la surface de la cellule, où ils sont affichés mais ils sont toujours enfermés dans la fente de la molécule du CMH. Ces fragments d'antigène affichés sont reconnus par les cellules T, qui stimulent les cellules B pour qu'elles sécrètent des anticorps contre les fragments et déclenchent d'autres défenses immunitaires. Selon Berkower, des études suggèrent que, parce que les lymphocytes T ne reconnaissent que les fragments d'antigène de protéines prédigérées par les macrophages, ils ne peuvent pas distinguer entre un fragment d'antigène spécifique qui provient d'un microbe infectant et le même fragment d'antigène qui provient d'un vaccin (Chisari et Ferrari, 1995 ).

  Les cellules immunitaires stimulées sécrètent une variété de substances chimiques appelées cytokines, qui déterminent quelle classe d'anticorps est générée. La cytokine interleukine 4, par exemple, peut inciter les cellules B à sécréter des anticorps d'immunoglobine E (IgE), qui déclenchent des réactions allergiques. D'autres cytokines font que les cellules B sécrètent préférentiellement des IgG, qui se trouvent principalement dans le sang, ou des IgA, dont la plupart se trouvent dans les fluides corporels.

  Différentes molécules du CMH se lient à différents fragments d'antigène, l'ensemble des molécules du CMH et les gènes qui commandent leur production varient considérablement d'un individu à l'autre. Par conséquent, bien que le système immunitaire de deux personnes puisse répondre à la même protéine dans un vaccin, leurs cellules T peuvent répondre à différentes portions de cette protéine. Cette diversité favorise les différences dans les réponses aux antigènes vaccinaux.

  Il existe au moins neuf classes d'immunoglobulines chimiquement distinctes, et l'équilibre des divers types de cytokines qui stimulent la sécrétion d'anticorps détermine la réponse finale à un vaccin. Par conséquent, les réponses vaccinales peuvent différer entre les individus car le même vaccin stimule différents individus pour générer différentes quantités des diverses cytokines. Les réponses vaccinales peuvent non seulement différer à court terme, mais elles peuvent également varier dans le

  Cette section est basée sur les informations présentées par Ira Berkower, Hira. Nakhasi, Henry McFarland et Burton Waisbren.

  à long terme s'ils déclenchent une réponse à prédominance IgE. Cette réponse pourrait déclencher une réaction allergique à de futures vaccinations avec les mêmes antigènes (IOM, 1994a).

  Pour empêcher le système immunitaire du corps de détruire ses propres tissus dans ce qu'on appelle une réponse auto-immune, on pense que les cellules T immatures qui réagissent contre les auto-antigènes sont détruites dans le thymus, créant ce que l'on appelle la tolérance centrale. Une tolérance périphérique peut également se produire, par laquelle les cellules T qui pourraient potentiellement réagir aux auto-antigènes et qui ne sont pas détruites dans le thymus sont en quelque sorte empêchées de provoquer une réaction auto-immune. Bien que des études suggèrent que la tolérance périphérique existe, au moins chez les animaux de laboratoire, le mécanisme du processus n'est pas encore connu. Si la tolérance périphérique existe chez les personnes, une réponse auto-immune peut se produire en réponse à la vaccination si le vaccin perturbe d'une manière ou d'une autre cette tolérance périphérique ou si la tolérance périphérique n'est pas forte le jour de la vaccination (Miller et al., 1989).

  Certaines personnes ont suggéré que les vaccins peuvent stimuler des réactions auto-immunes si certains des fragments d'antigène contenus dans les vaccins ressemblent aux auto-antigènes d'une personne. Cependant, on ne sait pas pourquoi un système immunitaire tolérant à ses propres auto-antigènes répondrait à un mimétisme d'auto-antigène dans un vaccin. Berkower a émis l'hypothèse que les vaccins pourraient contrer la tolérance périphérique et favoriser une réaction auto-immune s'ils contiennent des mimes moléculaires d'auto-antigènes qui ne sont généralement pas exposés aux cellules T, car la tolérance périphérique semble dépendre de la présence continue d'un antigène.

  Nakhasi a suggéré qu'une réponse auto-immune pourrait être déclenchée par un vaccin ou par une infection naturelle si les antigènes microbiens se lient aux auto-antigènes dans les cellules infectées et modifient la forme des antigènes de sorte qu'ils ne sont plus tolérés et peuvent déclencher une réponse immunitaire.

  Selon McFarland, les chercheurs soupçonnent qu'un mimétisme moléculaire, qui pourrait éventuellement conduire à une maladie auto-immune, pourrait se produire entre les auto-antigènes et les antigènes de microbes ou de vaccins si les deux antigènes partagent une grande partie de la même structure chimique. Des études récentes suggèrent, cependant, qu'ils doivent avoir une structure similaire uniquement dans la région étroite qui se lie au récepteur des cellules T (Vogt et al., 1994 Wucherpfennig et al., 1994). De plus, les acides aminés dans cette région ne doivent pas nécessairement être identiques, mais des études suggèrent qu'ils doivent avoir les mêmes propriétés chimiques et de charge de base (Vogt et al., 1994 Wucherpfennig et al., 1994 Vergelli et al., 1996).

  Certains chercheurs ont émis l'hypothèse que les maladies auto-immunes peuvent être stimulées par des virus (Fujinami et al., 1985 Westall et Root-Bernstein, 1983). Westall et Root-Bernstein ont postulé que cela peut se produire si trois critères sont remplis. La première est que des antigènes sont présents qui ont une structure moléculaire similaire aux auto-antigènes trouvés dans certains tissus humains (Westall et Root-

  Bernstein, 1983). La seconde est qu'un adjuvant dérivé des parois des cellules bactériennes utilisées dans la fabrication du vaccin est présent. Le troisième est que des antigènes présentant une complémentarité sont présents. Lorsque ces trois critères sont présents, une provocation antigénique à l'hôte évoque une auto-immunité. Cette hypothèse a été nommée syndrome d'auto-immunité à médiation multiple par les antigènes (MAMA). Root-Bernstein a présenté des preuves qu'il existe chez les patients atteints du SIDA qui développent une encéphalomyélite (Sela et Arnon, 1992). Waisbren a suggéré que le syndrome MAMA pourrait être un mécanisme qui induit une auto-immunité chez les individus sensibles après vaccination avec des composants viraux qui sont également présents dans les tissus humains. Ces antigènes peuvent être associés à d'autres antigènes viraux complémentaires et composants de la paroi cellulaire bactérienne présents chez le patient qui a été vacciné.

  Nourrissons prématurés 14

  Chaque année, environ 300 000 prématurés naissent aux États-Unis, et la plupart d'entre eux survivent à la petite enfance (Ventura et al., 1996). Des études préliminaires suggèrent que les nourrissons prématurés de gros poids à la naissance ont le même ou moins de risques de subir les effets indésirables habituels rapportés pour les nourrissons nés à terme après la vaccination par le VHB ou le DTC (Bernbaum et al., 1989 Koblan et al., 1988 Ramsay et al., 1995 Losonsky, données non publiées). Cependant, des données récentes sur la vaccination DTC chez les nourrissons de très faible poids à la naissance suggèrent que des effets indésirables modérés à sévères peuvent survenir après la vaccination de routine par le DTC chez les nourrissons nés de moins de 1 000 grammes (Sudhakarow et al., 1996). La vaccination systématique des nourrissons extrêmement prématurés est associée à des événements indésirables importants. Selon Losonsky, des études plus vastes couvrant toute la gamme des vaccins administrés aux nourrissons doivent être menées pour évaluer le risque d'événements indésirables courants chez les nourrissons prématurés.

  Les calendriers vaccinaux actuels sont largement basés sur les réponses immunitaires observées chez les nourrissons nés à terme plutôt que chez les prématurés. Cependant, le système immunitaire humain mûrit tout au long de la vie fœtale et jusqu'à environ 2 ans, de sorte que même les nourrissons nés à terme ne développent pas une réponse immunitaire protectrice adéquate à la plupart des vaccins administrés au cours des premières semaines de vie. Losonsky s'est dit préoccupé par le fait que les nourrissons prématurés recevant des vaccins aux heures normales pourraient ne pas développer une immunité adéquate contre les maladies contre lesquelles les vaccins sont conçus pour protéger. Il existe également des spéculations selon lesquelles certains nourrissons prématurés pourraient développer une tolérance immunologique aux antigènes viraux ou bactériens contenus dans les vaccins, de sorte que

  Cette section est basée sur les informations présentées par Geneviève Losonsky.

  ils ne développent pas de réponse immunitaire aux vaccins ultérieurs administrés plus tard dans la vie.

  Selon Losonsky, 98 pour cent des nourrissons nés à terme obtiennent des réponses immunitaires protectrices après avoir reçu la troisième dose de VHB (Losonsky, données non publiées). Cependant, une étude sur le VHB administré à des nourrissons prématurés a révélé que seulement 54 % des nourrissons dont le poids à la naissance était inférieur à 1 000 grammes et 70 % des nourrissons dont le poids à la naissance était compris entre 1 000 et 1 500 grammes obtenaient des réponses immunitaires protectrices après avoir reçu la troisième dose du vaccin. vaccin. Treize des nourrissons prématurés avec peu ou pas de réponses anticorps détectables aux trois doses de VHB ont reçu une quatrième dose du vaccin à l'âge de 9 à 12 mois. Seuls 46 pour cent de ces nourrissons revaccinés ont atteint des niveaux d'anticorps protecteurs (Losonsky, données non publiées).

  Ces données suggèrent, a noté Losonsky, la possibilité que la tolérance se développe chez certains nourrissons prématurés. Les chercheurs suivent les nourrissons qui n'ont pas répondu à la quatrième dose de VHB pour voir si leur absence de réponse est permanente. D'autres études suggèrent que le système immunitaire des nourrissons prématurés recevant le DTC et le vaccin polo oral à des heures standard réagissent aussi bien que ceux des nourrissons nés à terme (Koblin et al., 1988 Conway et al., 1993 D'Angio et al., 1995 ). Cependant, une diminution de la réponse immunitaire à certaines combinaisons de vaccins antipoliomyélitiques inactivés à puissance accrue et à certains vaccins antipoliomyélitiques oraux et à certains Haemophilus influenzae vaccins conjugués de type b a été observé chez les prématurés. La réponse dépendait de l'âge gestationnel et du poids au moment de la première vaccination (Munoz et al., 1995 D'Angio et al., 1995).

  Selon Losonsky, ces résultats suggèrent que les calendriers, les dosages et les combinaisons de vaccins pour les nourrissons prématurés peuvent différer de ceux des nourrissons nés à terme. Elle a ajouté que le meilleur calendrier et le meilleur dosage pour chaque vaccin ne peuvent être prédits sur des bases théoriques mais ne peuvent être déterminés que par une étude plus approfondie. Il faut faire attention, a-t-elle dit, à ne pas laisser les nourrissons prématurés vaccinés mais sans protection contre la maladie. Un représentant de l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses (NIAID) a toutefois souligné que le risque d'induire une tolérance à la vaccination pour une maladie spécifique doit être mis en balance avec le risque que le nourrisson meure ou subisse les conséquences à long terme d'une infection naturelle. . Les nourrissons prématurés, par exemple, sont plus susceptibles d'avoir des anomalies respiratoires qui peuvent les exposer à un plus grand risque de complications de la maladie respiratoire, la coqueluche (coqueluche).

  
  

  Voir la vidéo: Réaction Antigénes-Anticorps I (Février 2023).