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La norépinéphrine bêta2 est-elle adrénomimétique ?

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Je sais qu'il a des effets alpha1, alpha2 et bêta1. Il a un récepteur bêta2 où l'épinéphrine peut agir. Cependant, dire que c'est bêta adrénomimétique, je ne suis pas sûr. C'est-à-dire que le récepteur bêta2 de liaison au ligand provoque un effet stimulateur.

La norépinéphrine bêta2 est-elle adrénomimétique ?


La réponse peut être trouvée dans PubChem, qui est lié dans le commentaire par anongoodnurse.

Je ne dirais pas ça

La norépinéphrine est bêta2 adrénomimétique

car la norépinéphrine a de nombreux rôles tels que celui de neurotransmetteur. je dirais juste que

La norépinéphrine est alpha, bêta-adrénergique.

Plus d'informations à ce sujet de PubChem :


Les macrophages résidant dans les tissus sont nécessaires à l'homéostasie, mais contribuent également au dysfonctionnement des tissus dans les états physiopathologiques. Le neurotransmetteur sympathique noradrénaline (NE) induit un phénotype anti-inflammatoire et réparateur tissulaire chez les macrophages. Comme la NE joue un rôle bien établi dans la promotion de la lipolyse des triglycérides dans les adipocytes et que les macrophages accumulent des gouttelettes de triglycérides dans divers états physiologiques et pathologiques, nous avons étudié l'effet de la NE sur le métabolisme primaire des triglycérides des macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris. Étonnamment, nos données montrent que contrairement au rôle canonique de la NE dans la stimulation de la lipolyse, la NE agissant via les récepteurs bêta2-adrénergiques (B2AR) dans les macrophages favorise l'absorption des acides gras extracellulaires et leur stockage sous forme de triglycérides et réduit la libération d'acides gras libres des triglycérides chargés. macrophages. Nous démontrons que ces réponses sont médiées par une augmentation dépendante de l'activation de B2AR dans l'expression et l'activité des gènes Hilpda et Dgat1. Nous montrons en outre que l'activation de B2AR favorise le stockage des acides gras polyinsaturés extracellulaires. Enfin, nous présentons des preuves que les macrophages isolés des cœurs après une lésion myocardique, pour lesquels la survie dépend de manière critique des leucocytes B2AR, ont une signature transcriptionnelle indiquant une accumulation transitoire de triglycérides. Dans l'ensemble, nous décrivons un rôle nouveau et inattendu de la NE dans la promotion du stockage des triglycérides dans les macrophages qui pourrait avoir des implications potentielles dans de multiples maladies.

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Résultats de recherche : Contribution à la revue › Article › Académique › peer-review

T1 - La norépinéphrine favorise le stockage des triglycérides dans les macrophages via l'activation des récepteurs bêta2-adrénergiques

AU - van Dierendonck, Xanthe A.M.H.

N2 - Les macrophages résidant dans les tissus sont nécessaires à l'homéostasie, mais contribuent également au dysfonctionnement des tissus dans les états physiopathologiques. Le neurotransmetteur sympathique noradrénaline (NE) induit un phénotype anti-inflammatoire et réparateur tissulaire chez les macrophages. Comme la NE joue un rôle bien établi dans la promotion de la lipolyse des triglycérides dans les adipocytes et que les macrophages accumulent des gouttelettes de triglycérides dans divers états physiologiques et pathologiques, nous avons étudié l'effet de la NE sur le métabolisme primaire des triglycérides des macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris. Étonnamment, nos données montrent que contrairement au rôle canonique de la NE dans la stimulation de la lipolyse, la NE agissant via les récepteurs bêta2-adrénergiques (B2AR) dans les macrophages favorise l'absorption des acides gras extracellulaires et leur stockage sous forme de triglycérides et réduit la libération d'acides gras libres des triglycérides chargés. macrophages. Nous démontrons que ces réponses sont médiées par une augmentation dépendante de l'activation de B2AR dans l'expression et l'activité des gènes Hilpda et Dgat1. Nous montrons en outre que l'activation de B2AR favorise le stockage des acides gras polyinsaturés extracellulaires. Enfin, nous présentons des preuves que les macrophages isolés des cœurs après une lésion myocardique, pour lesquels la survie dépend de manière critique des leucocytes B2AR, ont une signature transcriptionnelle indiquant une accumulation transitoire de triglycérides. Dans l'ensemble, nous décrivons un rôle nouveau et inattendu de la NE dans la promotion du stockage des triglycérides dans les macrophages qui pourrait avoir des implications potentielles dans de multiples maladies.

AB - Les macrophages résidant dans les tissus sont nécessaires à l'homéostasie, mais contribuent également au dysfonctionnement des tissus dans les états physiopathologiques. Le neurotransmetteur sympathique noradrénaline (NE) induit un phénotype anti-inflammatoire et réparateur tissulaire chez les macrophages. Comme la NE joue un rôle bien établi dans la promotion de la lipolyse des triglycérides dans les adipocytes et que les macrophages accumulent des gouttelettes de triglycérides dans divers états physiologiques et pathologiques, nous avons étudié l'effet de la NE sur le métabolisme primaire des triglycérides des macrophages dérivés de la moelle osseuse de souris. Étonnamment, nos données montrent que contrairement au rôle canonique de la NE dans la stimulation de la lipolyse, la NE agissant via les récepteurs bêta2-adrénergiques (B2AR) dans les macrophages favorise l'absorption des acides gras extracellulaires et leur stockage sous forme de triglycérides et réduit la libération d'acides gras libres des triglycérides chargés. macrophages. Nous démontrons que ces réponses sont médiées par une augmentation dépendante de l'activation de B2AR dans l'expression et l'activité des gènes Hilpda et Dgat1. Nous montrons en outre que l'activation de B2AR favorise le stockage des acides gras polyinsaturés extracellulaires. Enfin, nous présentons des preuves que les macrophages isolés des cœurs après une lésion myocardique, pour lesquels la survie dépend de manière critique des leucocytes B2AR, ont une signature transcriptionnelle indiquant une accumulation transitoire de triglycérides. Dans l'ensemble, nous décrivons un rôle nouveau et inattendu de la NE dans la promotion du stockage des triglycérides dans les macrophages qui pourrait avoir des implications potentielles dans de multiples maladies.


Contenu

La noradrénaline est une catécholamine et une phénéthylamine. [4] Sa structure diffère de celle de l'épinéphrine uniquement en ce que l'épinéphrine a un groupe méthyle attaché à son azote, alors que le groupe méthyle est remplacé par un atome d'hydrogène dans la norépinéphrine. [4] Le préfixe ni- est dérivé comme une abréviation du mot "normal", utilisé pour indiquer un composé déméthylé. [5]

Biosynthèse Modifier

La norépinéphrine est synthétisée à partir de l'acide aminé tyrosine par une série d'étapes enzymatiques dans la médullosurrénale et les neurones postganglionnaires du système nerveux sympathique. Alors que la conversion de la tyrosine en dopamine se produit principalement dans le cytoplasme, la conversion de la dopamine en norépinéphrine par la dopamine β-monooxygénase se produit principalement à l'intérieur des vésicules des neurotransmetteurs. [9] La voie métabolique est :

Phénylalanine → Tyrosine → L-DOPA → Dopamine → Norépinéphrine [9]

Ainsi, le précurseur direct de la noradrénaline est la dopamine, qui est synthétisée indirectement à partir de l'acide aminé essentiel phénylalanine ou de l'acide aminé non essentiel tyrosine. [9] Ces acides aminés se trouvent dans presque toutes les protéines et, en tant que tels, sont fournis par l'ingestion d'aliments contenant des protéines, la tyrosine étant la plus courante.

La phénylalanine est convertie en tyrosine par l'enzyme phénylalanine hydroxylase, avec de l'oxygène moléculaire (O2) et la tétrahydrobioptérine comme cofacteurs. La tyrosine est convertie en L-DOPA par l'enzyme tyrosine hydroxylase, avec la tétrahydrobioptérine, O2, et probablement le fer ferreux (Fe 2+ ) comme cofacteurs. [9] La conversion de la tyrosine en L-DOPA est inhibée par la métyrosine, un analogue de la tyrosine. La L-DOPA est convertie en dopamine par l'enzyme aromatique L-acide aminé décarboxylase (également connu sous le nom de DOPA décarboxylase), avec le phosphate de pyridoxal comme cofacteur. [9] La dopamine est ensuite convertie en norépinéphrine par l'enzyme dopamine -monooxygénase (anciennement connue sous le nom dopamine β-hydroxylase), avec O2 et l'acide ascorbique comme cofacteurs. [9]

Dégradation Modifier

Chez les mammifères, la noradrénaline est rapidement dégradée en divers métabolites. L'étape initiale de la dégradation peut être catalysée par l'une ou l'autre des enzymes monoamine oxydase (principalement la monoamine oxydase A) ou COMT. [10] À partir de là, la panne peut se dérouler par diverses voies. Les principaux produits finaux sont soit l'acide vanillylmandélique, soit une forme conjuguée de MHPG, qui sont tous deux considérés comme biologiquement inactifs et sont excrétés dans l'urine. [11]

Effets cellulaires Modifier

Récepteurs adrénergiques dans le cerveau et le corps des mammifères [11]
Famille Récepteur Taper Mécanisme
Alpha ??1 gq-accouplé. Augmenter l'IP3 et le calcium par
activer la phospholipase C.
??2 gje/Go-accouplé. Diminuer l'AMPc de
inhibant l'adénylate cyclase.
Bêta ??1 gs-accouplé. Augmenter l'AMPc de
activer l'adénylate cyclase.
??2
??3

Comme beaucoup d'autres substances biologiquement actives, la norépinéphrine exerce ses effets en se liant et en activant des récepteurs situés à la surface des cellules. Deux grandes familles de récepteurs de la noradrénaline ont été identifiées, appelées récepteurs adrénergiques alpha et bêta. [11] Les récepteurs alpha sont divisés en sous-types1 et2 récepteurs bêta en sous-types β1,2, et3. [11] Tous ces éléments fonctionnent comme des récepteurs couplés aux protéines G, ce qui signifie qu'ils exercent leurs effets via un second système de messager complexe. [11] Les récepteurs alpha-2 ont généralement des effets inhibiteurs, mais beaucoup sont situés de manière présynaptique (c'est-à-dire à la surface des cellules qui libèrent de la noradrénaline), de sorte que l'effet net de l'activation alpha-2 est souvent une diminution de la quantité de norépinéphrine libérée. [11] Les récepteurs alpha-1 et les trois types de récepteurs bêta ont généralement des effets excitateurs. [11]

Stockage, libération et reprise Modifier

À l'intérieur du cerveau, la norépinéphrine fonctionne comme un neurotransmetteur et est contrôlée par un ensemble de mécanismes communs à tous les neurotransmetteurs monoamines. Après synthèse, la noradrénaline est transportée du cytosol dans les vésicules synaptiques par le transporteur vésiculaire monoamine (VMAT). [12] La VMAT peut être inhibée par la réserpine, provoquant une diminution des réserves de neurotransmetteurs. La norépinéphrine est stockée dans ces vésicules jusqu'à ce qu'elle soit éjectée dans la fente synaptique, généralement après qu'un potentiel d'action ait poussé les vésicules à libérer leur contenu directement dans la fente synaptique par le biais d'un processus appelé exocytose. [11]

Une fois dans la synapse, la noradrénaline se lie aux récepteurs et les active. Après un potentiel d'action, les molécules de noradrénaline se détachent rapidement de leurs récepteurs. Ils sont ensuite réabsorbés dans la cellule présynaptique, via une recapture médiée principalement par le transporteur de noradrénaline (NET). [13] Une fois de retour dans le cytosol, la noradrénaline peut être soit décomposée par la monoamine oxydase, soit reconditionnée en vésicules par VMAT, la rendant disponible pour une diffusion future. [12]

Système nerveux sympathique Modifier

La noradrénaline est le principal neurotransmetteur utilisé par le système nerveux sympathique, qui se compose d'environ deux douzaines de ganglions de la chaîne sympathique situés à côté de la moelle épinière, plus un ensemble de ganglions prévertébraux situés dans la poitrine et l'abdomen. [14] Ces ganglions sympathiques sont connectés à de nombreux organes, notamment les yeux, les glandes salivaires, le cœur, les poumons, le foie, la vésicule biliaire, l'estomac, les intestins, les reins, la vessie, les organes reproducteurs, les muscles, la peau et les glandes surrénales. [14] L'activation sympathique des glandes surrénales provoque la libération de la noradrénaline (ainsi que de l'épinéphrine) dans la circulation sanguine, à partir de laquelle, fonctionnant comme une hormone, elle accède à une grande variété de tissus. [14]

D'une manière générale, l'effet de la noradrénaline sur chaque organe cible est de modifier son état d'une manière qui le rend plus propice aux mouvements actifs du corps, souvent au prix d'une consommation d'énergie accrue et d'une usure accrue. [15] Cela peut être mis en contraste avec les effets médiés par l'acétylcholine du système nerveux parasympathique, qui modifie la plupart des mêmes organes dans un état plus propice au repos, à la récupération et à la digestion des aliments, et généralement moins coûteux en termes de dépense énergétique . [15]

Les effets sympathiques de la norépinéphrine comprennent :

  • Au niveau des yeux, augmentation de la production de larmes, rendant les yeux plus humides, [16] et dilatation de la pupille par contraction du dilatateur de l'iris.
  • Dans le cœur, augmentation de la quantité de sang pompée. [17]
  • Dans le tissu adipeux brun, augmentation des calories brûlées pour générer de la chaleur corporelle (thermogenèse). [18]
  • Effets multiples sur le système immunitaire. Le système nerveux sympathique est la principale voie d'interaction entre le système immunitaire et le cerveau, et plusieurs composants reçoivent des intrants sympathiques, notamment le thymus, la rate et les ganglions lymphatiques. Cependant, les effets sont complexes, certains processus immunitaires étant activés tandis que d'autres sont inhibés. [19]
  • Dans les artères, constriction des vaisseaux sanguins, provoquant une augmentation de la pression artérielle. [20]
  • Dans les reins, libération de rénine et rétention de sodium dans le sang. [21]
  • Dans le foie, augmentation de la production de glucose, soit par glycogénolyse après un repas, soit par néoglucogenèse lorsque les aliments n'ont pas été consommés récemment. [21] Le glucose est la principale source d'énergie du corps dans la plupart des conditions.
  • Au niveau du pancréas, augmentation de la libération de glucagon, une hormone dont l'effet principal est d'augmenter la production de glucose par le foie. [21]
  • Dans les muscles squelettiques, une augmentation de l'absorption du glucose. [21]
  • Dans le tissu adipeux (c'est-à-dire les cellules adipeuses), une augmentation de la lipolyse, c'est-à-dire la conversion des graisses en substances pouvant être utilisées directement comme sources d'énergie par les muscles et autres tissus. [21]
  • Dans l'estomac et les intestins, une diminution de l'activité digestive. Ceci résulte d'un effet généralement inhibiteur de la norépinéphrine sur le système nerveux entérique, provoquant une diminution de la mobilité gastro-intestinale, du flux sanguin et de la sécrétion de substances digestives. [22]

La noradrénaline et l'ATP sont des co-transmetteurs sympathiques. Il a été constaté que l'endocannabinoïde anandamide et le cannabinoïde WIN 55,212-2 peuvent modifier la réponse globale à la stimulation du nerf sympathique, ce qui indique que les récepteurs préjonctionnels CB1 médient l'action sympatho-inhibitrice. Ainsi, les cannabinoïdes peuvent inhiber à la fois les composants noradrénergiques et purinergiques de la neurotransmission sympathique. [23]

Système nerveux central Modifier

Les neurones noradrénergiques du cerveau forment un système de neurotransmetteurs qui, lorsqu'ils sont activés, exerce des effets sur de vastes zones du cerveau. Les effets se manifestent par la vigilance, l'excitation et la volonté d'agir.

Les neurones noradrénergiques (c. Ces groupes cellulaires noradrénergiques ont été cartographiés pour la première fois en 1964 par Annica Dahlström et Kjell Fuxe, qui leur ont attribué des étiquettes commençant par la lettre "A" (pour "aminergique"). [24] Dans leur schéma, les zones A1 à A7 contiennent le neurotransmetteur norépinéphrine (A8 à A14 contiennent de la dopamine). Le groupe cellulaire noradrénergique A1 est situé dans la partie ventrolatérale caudale de la moelle et joue un rôle dans le contrôle du métabolisme des fluides corporels. [25] Le groupe cellulaire noradrénergique A2 est situé dans une zone du tronc cérébral appelée noyau solitaire. Ces cellules ont été impliquées dans une variété de réponses, y compris le contrôle de la prise alimentaire et les réponses au stress. [26] Les groupes cellulaires A5 et A7 se projettent principalement sur la moelle épinière. [27]

La source la plus importante de noradrénaline dans le cerveau est le locus coeruleus, qui contient le groupe cellulaire noradrénergique A6 et jouxte le groupe cellulaire A4. Le locus coeruleus est assez petit en termes absolus - chez les primates, on estime qu'il contient environ 15 000 neurones, soit moins d'un millionième des neurones du cerveau - mais il envoie des projections à toutes les parties principales du cerveau et également à la moelle épinière. . [28]

Le niveau d'activité dans le locus coeruleus est largement corrélé avec la vigilance et la vitesse de réaction. L'activité LC est faible pendant le sommeil et tombe à pratiquement rien pendant l'état REM (rêve). [29] Il fonctionne à un niveau de base pendant l'éveil, mais augmente temporairement lorsqu'une personne reçoit une sorte de stimulus qui attire l'attention. Les stimuli désagréables tels que la douleur, les difficultés respiratoires, la distension de la vessie, la chaleur ou le froid génèrent des augmentations plus importantes. Des états extrêmement désagréables tels qu'une peur intense ou une douleur intense sont associés à des niveaux très élevés d'activité LC. [28]

La norépinéphrine libérée par le locus coeruleus affecte la fonction cérébrale de plusieurs manières. Il améliore le traitement des entrées sensorielles, améliore l'attention, améliore la formation et la récupération de la mémoire à long terme et de travail, et améliore la capacité du cerveau à répondre aux entrées en modifiant le schéma d'activité dans le cortex préfrontal et d'autres zones. [30] Le contrôle du niveau d'éveil est suffisamment fort pour que la suppression induite par le médicament de la LC ait un puissant effet sédatif. [29]

Il existe une grande similitude entre les situations qui activent le locus coeruleus dans le cerveau et les situations qui activent le système nerveux sympathique à la périphérie : le LC mobilise essentiellement le cerveau pour l'action tandis que le système sympathique mobilise le corps. Il a été avancé que cette similitude est due au fait que les deux sont dans une large mesure contrôlés par les mêmes structures cérébrales, en particulier une partie du tronc cérébral appelée noyau gigantocellularis. [28]

Peau Modifier

La norépinéphrine est également produite par les cellules de Merkel qui font partie du système somatosensoriel. Il active le neurone sensoriel afférent. [31]

Un grand nombre de médicaments importants exercent leurs effets en interagissant avec les systèmes de noradrénaline dans le cerveau ou le corps. Leurs utilisations comprennent le traitement des problèmes cardiovasculaires, des chocs et une variété de troubles psychiatriques. Ces médicaments sont divisés en : médicaments sympathomimétiques qui imitent ou renforcent au moins certains des effets de la noradrénaline libérée par le système nerveux sympathique ; les médicaments sympatholytiques, en revanche, bloquent au moins certains des effets. [32] Ces deux groupes sont de grands groupes avec des utilisations diverses, selon exactement quels effets sont améliorés ou bloqués. [32]

La norépinéphrine elle-même est classée comme un médicament sympathomimétique : ses effets lorsqu'elle est administrée par injection intraveineuse d'augmentation de la fréquence et de la force cardiaques et de la constriction des vaisseaux sanguins la rendent très utile pour traiter les urgences médicales impliquant une pression artérielle très basse. [32] Surviving Sepsis Campaign a recommandé la norépinéphrine comme agent de première intention dans le traitement du choc septique qui ne répond pas à la réanimation liquidienne, complétée par de la vasopressine et de l'épinéphrine. L'utilisation de la dopamine est limitée uniquement aux patients hautement sélectionnés. [33]

Bêta-bloquants Modifier

Ce sont des médicaments sympatholytiques qui bloquent les effets des récepteurs bêta-adrénergiques tout en ayant peu ou pas d'effet sur les récepteurs alpha. Ils sont parfois utilisés pour traiter l'hypertension artérielle, la fibrillation auriculaire et l'insuffisance cardiaque congestive, mais des examens récents ont conclu que d'autres types de médicaments sont généralement supérieurs à ces fins. [34] [35] Les bêta-bloquants peuvent être un choix viable pour d'autres conditions cardiovasculaires, cependant, y compris l'angine et le syndrome de Marfan. [36] Ils sont également largement utilisés pour traiter le glaucome, le plus souvent sous forme de collyre. [37] En raison de leurs effets sur la réduction des symptômes d'anxiété et des tremblements, ils ont parfois été utilisés par des artistes, des orateurs publics et des athlètes pour réduire l'anxiété liée à la performance, bien qu'ils ne soient pas médicalement approuvés à cette fin et soient interdits par le Comité international olympique. [38] [39]

Cependant, l'utilité des bêta-bloquants est limitée par une série d'effets secondaires graves, notamment un ralentissement du rythme cardiaque, une chute de la pression artérielle, de l'asthme et une hypoglycémie réactive. [37] Les effets négatifs peuvent être particulièrement graves chez les personnes atteintes de diabète. [34]

Bloqueurs alpha Modifier

Ce sont des médicaments sympatholytiques qui bloquent les effets des récepteurs alpha adrénergiques tout en ayant peu ou pas d'effet sur les récepteurs bêta. [40] Les médicaments appartenant à ce groupe peuvent toutefois avoir des effets très différents selon qu'ils bloquent principalement les récepteurs alpha-1, les récepteurs alpha-2 ou les deux. Les récepteurs alpha-2, tels que décrits ailleurs dans cet article, sont fréquemment situés sur les neurones libérant de la noradrénaline eux-mêmes et ont des effets inhibiteurs sur eux. Par conséquent, le blocage des récepteurs alpha-2 entraîne généralement une augmentation de la libération de noradrénaline. [40] Les récepteurs alpha-1 sont généralement situés sur les cellules cibles et ont des effets excitateurs sur celles-ci. Par conséquent, le blocage des récepteurs alpha-1 entraîne généralement le blocage de certains des effets de la norépinéphrine. [40] Les médicaments tels que la phentolamine qui agissent sur les deux types de récepteurs peuvent produire une combinaison complexe des deux effets. Dans la plupart des cas, lorsque le terme « alpha-bloquant » est utilisé sans qualification, il fait référence à un antagoniste sélectif de l'alpha-1.

Les bloqueurs alpha-1 sélectifs ont une variété d'utilisations. Comme l'un de leurs effets est d'inhiber la contraction du muscle lisse de la prostate, ils sont souvent utilisés pour traiter les symptômes de l'hyperplasie bénigne de la prostate. [41] Les alpha-bloquants aident également probablement les gens à passer leurs calculs rénaux. [42] Leurs effets sur le système nerveux central les rendent utiles pour traiter le trouble d'anxiété généralisée, le trouble panique et le trouble de stress post-traumatique. [43] Ils peuvent cependant avoir des effets secondaires importants, notamment une baisse de la pression artérielle. [40]

Certains antidépresseurs fonctionnent en partie comme des alpha-2 bloquants sélectifs, mais le médicament le plus connu de cette classe est la yohimbine, qui est extraite de l'écorce de l'arbre africain yohimbe. [44] La yohimbine agit comme un activateur de la puissance masculine, mais son utilité à cette fin est limitée par des effets secondaires graves, notamment l'anxiété et l'insomnie. [44] Les surdosages peuvent provoquer une augmentation dangereuse de la pression artérielle. [44] La yohimbine est interdite dans de nombreux pays, mais aux États-Unis, parce qu'elle est extraite d'une plante plutôt que synthétisée chimiquement, elle est vendue en vente libre comme supplément nutritionnel. [45]

Agonistes Alpha-2 Modifier

Ce sont des médicaments sympathomimétiques qui activent les récepteurs alpha-2 ou renforcent leurs effets. [46] Étant donné que les récepteurs alpha-2 sont inhibiteurs et que beaucoup sont situés de manière présynaptique sur les cellules libérant de la noradrénaline, l'effet net de ces médicaments est généralement de réduire la quantité de noradrénaline libérée. [46] Les médicaments de ce groupe capables de pénétrer dans le cerveau ont souvent de forts effets sédatifs, en raison de leurs effets inhibiteurs sur le locus coeruleus. [46] La clonidine, par exemple, est utilisée pour le traitement des troubles anxieux et de l'insomnie, ainsi que comme prémédication sédative pour les patients sur le point de subir une intervention chirurgicale. [47] La ​​xylazine, un autre médicament de ce groupe, est également un sédatif puissant et est souvent utilisée en association avec la kétamine comme anesthésique général pour la chirurgie vétérinaire - aux États-Unis, elle n'a pas été approuvée pour une utilisation chez l'homme. [48]

Stimulants et antidépresseurs Modifier

Ce sont des médicaments dont les effets primaires seraient médiés par différents systèmes de neurotransmetteurs (dopamine pour les stimulants, sérotonine pour les antidépresseurs), mais beaucoup augmentent également les niveaux de noradrénaline dans le cerveau. [49] L'amphétamine, par exemple, est un stimulant qui augmente la libération de noradrénaline ainsi que de dopamine. [50] Les inhibiteurs de la monoamine oxydase sont des antidépresseurs qui inhibent la dégradation métabolique de la noradrénaline ainsi que de la sérotonine et de la dopamine. [51] Dans certains cas, il est difficile de distinguer les effets induits par la noradrénaline des effets liés à d'autres neurotransmetteurs. [ citation requise ]

Un certain nombre de problèmes médicaux importants impliquent un dysfonctionnement du système de la noradrénaline dans le cerveau ou le corps.

Hyperactivation sympathique Modifier

L'hyperactivation du système nerveux sympathique n'est pas une condition reconnue en soi, mais c'est une composante d'un certain nombre de conditions, ainsi qu'une conséquence possible de la prise de médicaments sympathomimétiques. Il provoque un ensemble distinct de symptômes, notamment des douleurs, des battements cardiaques rapides, une pression artérielle élevée, de la transpiration, des palpitations, de l'anxiété, des maux de tête, une pâleur et une baisse de la glycémie. Si l'activité sympathique est élevée pendant une période prolongée, elle peut entraîner une perte de poids et d'autres changements corporels liés au stress.

La liste des conditions pouvant provoquer une hyperactivation sympathique comprend des lésions cérébrales graves, [52] des lésions de la moelle épinière, [53] une insuffisance cardiaque, [54] une hypertension artérielle, [55] une maladie rénale [56] et divers types de stress.

Phéochromocytome Modifier

Un phéochromocytome est une tumeur rare de la médullosurrénale, causée soit par des facteurs génétiques, soit par certains types de cancer. La conséquence est une augmentation massive de la quantité de noradrénaline et d'épinéphrine libérée dans la circulation sanguine. Les symptômes les plus évidents sont ceux d'une hyperactivation sympathique, comprenant notamment une élévation de la pression artérielle pouvant atteindre des niveaux mortels. Le traitement le plus efficace est l'ablation chirurgicale de la tumeur.

Stress Modifier

Le stress, pour un physiologiste, désigne toute situation qui menace la stabilité continue du corps et de ses fonctions. [57] Le stress affecte une grande variété de systèmes corporels : les deux plus régulièrement activés sont l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le système noradrénaline, comprenant à la fois le système nerveux sympathique et le système centré sur le locus coeruleus dans le cerveau. [57] Les facteurs de stress de nombreux types évoquent des augmentations de l'activité noradrénergique, qui mobilisent le cerveau et le corps pour faire face à la menace. [57] Le stress chronique, s'il se poursuit pendant une longue période, peut endommager de nombreuses parties du corps. Une partie importante des dommages est due aux effets d'une libération prolongée de noradrénaline, en raison de la fonction générale de la noradrénaline consistant à détourner les ressources de l'entretien, de la régénération et de la reproduction, et vers les systèmes nécessaires au mouvement actif. Les conséquences peuvent inclure un ralentissement de la croissance (chez les enfants), une insomnie, une perte de libido, des problèmes gastro-intestinaux, une résistance aux maladies altérée, des taux de guérison plus lents des blessures, une dépression et une vulnérabilité accrue à la dépendance. [57]

TDAH Modifier

Le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité est un trouble psychiatrique impliquant des problèmes d'attention, d'hyperactivité et d'impulsivité. [58] Il est le plus souvent traité à l'aide de médicaments stimulants tels que le méthylphénidate (Ritalin), dont l'effet principal est d'augmenter les niveaux de dopamine dans le cerveau, mais les médicaments de ce groupe augmentent également généralement les niveaux cérébraux de norépinéphrine, et il a été difficile de déterminer si ces actions sont impliquées dans leur valeur clinique. Il existe également des preuves substantielles que de nombreuses personnes atteintes de TDAH présentent des biomarqueurs impliquant un traitement modifié de la noradrénaline. [59] Plusieurs médicaments dont les effets principaux sont sur la norépinéphrine, y compris la guanfacine, la clonidine et l'atomoxétine, ont été essayés comme traitements du TDAH et se sont avérés avoir des effets comparables à ceux des stimulants. [60] [61]

Défaillance autonome Modifier

Plusieurs affections, dont la maladie de Parkinson, le diabète et la soi-disant défaillance autonome pure, peuvent entraîner une perte de neurones sécrétant de la noradrénaline dans le système nerveux sympathique. Les symptômes sont répandus, les plus graves étant une réduction de la fréquence cardiaque et une chute extrême de la tension artérielle au repos, rendant impossible pour les personnes gravement atteintes de rester debout plus de quelques secondes sans s'évanouir. Le traitement peut impliquer des changements alimentaires ou des médicaments. [62]

La noradrénaline a été rapportée pour exister dans une grande variété d'espèces animales, y compris les protozoaires, [63] les placozoaires et les cnidaires (méduses et espèces apparentées), [64] mais pas dans les cténophores (gelées en peigne), dont les systèmes nerveux diffèrent grandement de ceux des autres animaux. [65] Il est généralement présent dans les deutérostomes (vertébrés, etc.), mais dans les protostomes (arthropodes, mollusques, vers plats, nématodes, annélides, etc.), il est remplacé par l'octopamine, un produit chimique étroitement lié avec une voie de synthèse étroitement liée. [63] Chez les insectes, l'octopamine a des fonctions d'alerte et d'activation qui correspondent (au moins approximativement) aux fonctions de la noradrénaline chez les vertébrés. [66] Il a été avancé que l'octopamine a évolué pour remplacer la norépinéphrine plutôt que vice versa cependant, il a été rapporté que le système nerveux de l'amphioxus (un chordé primitif) contient de l'octopamine mais pas de la noradrénaline, ce qui présente des difficultés pour cette hypothèse. [63]

Au début du vingtième siècle, Walter Cannon, qui avait popularisé l'idée d'un système sympatho-surrénalien préparant le corps au combat et à la fuite, et son collègue Arturo Rosenblueth développèrent une théorie de deux sympathisant, sympathine E (excitateur) et sympathiser je (inhibiteur), responsable de ces actions. [67] Le pharmacologue belge Zénon Bacq ainsi que les pharmacologues canadiens et américains entre 1934 et 1938 ont suggéré que la noradrénaline pourrait être un transmetteur sympathique. [67] En 1939, Hermann Blaschko et Peter Holtz ont indépendamment identifié le mécanisme biosynthétique de la noradrénaline dans le corps des vertébrés. [68] [69] En 1945, Ulf von Euler a publié le premier d'une série d'articles qui ont établi le rôle de la noradrénaline en tant que neurotransmetteur. [70] Il a démontré la présence de noradrénaline dans les tissus et le cerveau innervés par le système sympathique et a apporté la preuve que c'est le sympathiser de Cannon et Rosenblueth. Stanley Peart a été le premier à démontrer la libération de noradrénaline après la stimulation des nerfs sympathiques.


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Norepinephrine Effects

To sum it up, norepinephrine acts on the alpha 1 (&alpha1), alpha 2 (&alpha2) et bêta (&beta) adrenergic receptors it has a much stronger affinity for the &beta1 receptor than &beta2 or &beta3 [21, 22].

In the brain, norepinephrine increases vigilance, vigilance, and attention. It also promotes the formation of memory and helps us make decisions [23].

Outside of the brain, norepinephrine&rsquos &ldquofight or flight&rdquo effects include:

  • Increased production of tears and pupil dilation in the eyes [24]
  • Increased volume of blood pumped through the heart [9]
  • Increased fat burning and calories burned to generate body heat [25]
  • Narrowing of blood vessels, causing an increase in blood pressure. This constriction of blood vessels (via &alpha-adrenergic receptors) decreases blood flow to the gastrointestinal tract [26, 9].
  • A release of renin in the kidneys, which keeps sodium in the bloodstream [27]
  • Increased production of glucose in the liver, either by breaking down glucose from a meal or by creating glucose from glycogen [27]
  • Increased glucose uptake in the muscles, which gets you ready to run or defend yourself. Depleting norepinephrine caused a reduction in activity in mice [28]
  • Decreased digestive activity. Norepinephrine inhibits the intestinal nervous system, causing a decrease in gut flow, blood flow, and secretion of digestive enzymes [29]

Increasing and Decreasing Norepinephrine

This neurotransmitter needs to be carefully balanced and regulated for your brain and body to stay healthy.

In the second part of this series, we&rsquoll discuss what can happen when norepinephrine is too low and what factors may increase it. In the third part, we&rsquoll go over the symptoms of having too much norepinephrine and the factors that keep it in check.

Catecholamine Testing

Doctors can check their patients&rsquo catecholamine (epinephrine, norepinephrine, and dopamine) levels through either a blood or urine test. In catecholamine blood tests, epinephrine and norepinephrine levels are expected to be significantly higher when the patient is standing up than when he or she is lying down [30, 31].

Catecholamine testing is most often done if your doctor suspects that you or your child may have one of a few rare types of tumors. These tumors all produce abnormally high levels of catecholamines, including norepinephrine:

  • Phéochromocytome, a rare tumor of the adrenal glands [30, 32, 31]
  • Paraganglioma, a tumor of nervous tissue [33, 34, 31]
  • Neuroblastoma, a tumor of immature nervous tissue that only arises in young children [34]

If your catecholamine levels are high, your doctor will run additional tests to determine the exact cause.


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Norepinephrine promotes triglyceride storage in macrophages via beta2-adrenergic receptor activation. / Petkevicius, Kasparas Bidault, Guillaume Virtue, Sam Jenkins, Benjamin van Dierendonck, Xanthe A M H Dugourd, Aurelien Saez-Rodriguez, Julio Stienstra, Rinke Koulman, Albert Vidal-Puig, Antonio.

In: FASEB Journal , Vol. 35, No. 2, 01.02.2021, p. e21266.

Résultats de recherche : Contribution à la revue › Article › Académique › peer-review

T1 - Norepinephrine promotes triglyceride storage in macrophages via beta2-adrenergic receptor activation

AU - van Dierendonck, Xanthe A M H

N1 - Publisher Copyright: © 2021 Federation of American Societies for Experimental Biology. Copyright: This record is sourced from MEDLINE/PubMed, a database of the U.S. National Library of Medicine

N2 - Tissue-resident macrophages are required for homeostasis, but also contribute to tissue dysfunction in pathophysiological states. The sympathetic neurotransmitter norepinephrine (NE) induces an anti-inflammatory and tissue-reparative phenotype in macrophages. As NE has a well-established role in promoting triglyceride lipolysis in adipocytes, and macrophages accumulate triglyceride droplets in various physiological and disease states, we investigated the effect of NE on primary mouse bone marrow-derived macrophage triglyceride metabolism. Surprisingly, our data show that in contrast to the canonical role of NE in stimulating lipolysis, NE acting via beta2-adrenergic receptors (B2ARs) in macrophages promotes extracellular fatty acid uptake and their storage as triglycerides and reduces free fatty acid release from triglyceride-laden macrophages. We demonstrate that these responses are mediated by a B2AR activation-dependent increase in Hilpda and Dgat1 gene expression and activity. We further show that B2AR activation favors the storage of extracellular polyunsaturated fatty acids. Finally, we present evidence that macrophages isolated from hearts after myocardial injury, for which survival critically depends on leukocyte B2ARs, have a transcriptional signature indicative of a transient triglyceride accumulation. Overall, we describe a novel and unexpected role of NE in promoting triglyceride storage in macrophages that could have potential implications in multiple diseases.

AB - Tissue-resident macrophages are required for homeostasis, but also contribute to tissue dysfunction in pathophysiological states. The sympathetic neurotransmitter norepinephrine (NE) induces an anti-inflammatory and tissue-reparative phenotype in macrophages. As NE has a well-established role in promoting triglyceride lipolysis in adipocytes, and macrophages accumulate triglyceride droplets in various physiological and disease states, we investigated the effect of NE on primary mouse bone marrow-derived macrophage triglyceride metabolism. Surprisingly, our data show that in contrast to the canonical role of NE in stimulating lipolysis, NE acting via beta2-adrenergic receptors (B2ARs) in macrophages promotes extracellular fatty acid uptake and their storage as triglycerides and reduces free fatty acid release from triglyceride-laden macrophages. We demonstrate that these responses are mediated by a B2AR activation-dependent increase in Hilpda and Dgat1 gene expression and activity. We further show that B2AR activation favors the storage of extracellular polyunsaturated fatty acids. Finally, we present evidence that macrophages isolated from hearts after myocardial injury, for which survival critically depends on leukocyte B2ARs, have a transcriptional signature indicative of a transient triglyceride accumulation. Overall, we describe a novel and unexpected role of NE in promoting triglyceride storage in macrophages that could have potential implications in multiple diseases.


Beta Blockers Hold Substantial Potential for Therapeutical Interventions in Cancer

Recently, more than 10 studies [see References 1-11], published in the last 3-4 years indicate the presence of high intratumoral concentrations of catecholamines and that these neurohormonal mediators affect key components of tumor biology such as tumor growth, angiogenesis, and migration or invasion [for details see References 12-13]. These studies suggest that blocking beta-adrenoreceptor-mediated signaling pathways might have beneficial effect in preventing cancer development, progression or complications.

Catecholamines (CAs), such as norepinephrine (NE), also known as noradrenaline, and epinephrine (EPI), also known as adrenaline, are end products of the sympathetic nervous system (SNS), a major component of the autonomic nervous system. Peripheral organs, including lymphoid tissues, receive extensive sympathetic innervation, and all immune cells, with the possible exception of T helper (Th)2 cells (in humans), express mostly beta2>>beta1 adrenoreceptors (ADRs). The SNS and the hypothalamic-pituitary-adrenal axis (HPA) axis constitute the peripheral arms of the stress system. Acute or chronic stress and conditions such as melancholic depression, social isolation, low socioeconomic status, major injury (serious traumatic injury and major burns) or major surgical procedures are associated with increased levels of stress hormones, even though different types of stress may have different neurochemical and neurohormonal ‘signatures’ or profiles, and proportions of NE vs. EPI, vs. cortisol involved [14-17].

Below is a short summary of the studies mentioned above:

Depression, low social support and elevated intratumoral norepinephrine in ovarian cancer

In 2009, and more recently in February of this year, two studies by Susan Lutgendorf and colleagues, published in Brain, Behavior, and Immunity showed that low subjective social support or depression are associated with elevated intratumoral NE in ovarian cancer and that tumor NE provides distinct information from circulating plasma concentrations. Additionally, promoter-based bioinformatic analyses revealed increased activity of several beta-adrenergically-linked transcription control pathways, including CREB/ATF, NF-κB/ Rel, STAT, and Ets family transcription factors [1-2].

The beta2-adrenergic receptor and Her2 comprise a positive feedback loop in breast cancer

In January 2011, Ming Shi et al. published a study demonstrating that Her2 over-expression and excessive phosphorylation of ERK induce an autocrine release of EPI from breast cancer cells, resulting in up-regulation of beta2-ADR expression. Her2 is a member of the epidermal growth factor receptor (EGFR) family. Given that previous studies have shown that CAs induce beta2-ADR-mediated up-regulation of Her2 expression by activating STAT3 transcription factor, the study put forward a new positive feedback mechanism for the cross-talk between Her2 and G protein-coupled receptors (GPCR) signaling. The study also indicates that this mechanism may generate synergistic signaling, and promoting the expression of both receptors, which in turn may induce the proliferation of breast cancer cells, secretion of CAs, and other proangiogenic and prometastatic factors, including IL-8 and VEGF. Of note, this mechanism may explain the switch from normal autoregulation (desensitization, internalization and down-regulation) of beta2-ADRs to, in fact, an up-regulation of these receptors, and a process that may further promote the tumor growth [3].

Catecholamines up-regulate MMP-7 expression in gastric cancer

In October 2010, Ming Shi et al. published a study indicating that up-regulation of matrix metalloproteinase (MMP)-7 expression through beta2-ADR-mediated signaling pathway is involved in invasion and metastasis of gastric cancer [4].

The sympathetic nervous system as a regulator of breast cancer metastasis
In September 2010, Erica K. Sloan and associates from the UCLA published a study demonstrating that in an orthotopic mouse model of breast cancer, physical restraint, a standardized stressor or the beta-adrenoreceptor-agonist isoproterenol increased the metastasis of primary breast tumor cells to distant tissues by 38- and 22-fold, respectively. The beta-adrenoreceptor antagonist propranolol reversed the stress-induced macrophage infiltration and inhibited the tumor spread. The study suggests that a direct regulation of macrophage biology by catecholamines constitute a previously unrecognized pathway by which hyperactivity of the SNS can activate a metastatic switch within a growing primary tumor [5].

Adrenergic modulation of focal adhesion kinase protects human ovarian cancer cells from anoikis

In May 2010, Anil Sood et al. reported that NE and EPI protect ovarian cancer cells from anoikis via a focal adhesion kinase (FAK)-mediated signaling pathway, initiated by beta2-ADRs and involving subsequent Src-associated phosphorylation of FAK. FAK is a non–receptor protein tyrosine kinase that localizes to focal adhesions and mediates physical attachment of cells to their extracellular matrix (ECM). Normal cells enter apoptosis when separated from ECM and neighboring cells (a process known as anoikis). Tumor cells develop resistance to anoikis, which allows for their survival during the process of metastasis. The study identifies NE- and EPI-induced FAK activation as a novel mechanism by which stress might accelerate the pathogenesis of ovarian cancer [6].

A combination of beta-ADR antagonist and cyclooxygenase-2 inhibitor improves survival rates in murine models of postoperative metastasis

In March 2010, Ariella Glasner and colleagues showed that in mice, blocking beta-ADRs with propranolol, and simultaneously inhibiting prostaglandin synthesis with etodolac significantly improves recurrence-free survival rates following 3LL or B16 primary tumor excision. The study suggests that the immediate postoperative period is critical for determining long-term tumor recurrence rates. It also promotes the clinical testing of a new approach for reducing long-term cancer recurrence: a combined blockade of excess release of catecholamines and prostaglandins in the perioperative period. Such an approach has not been tested clinically thus far [7].

Norepinephrine upregulates key angiogenic factors in human melanoma, multiple myeloma and nasopharyngeal carcinoma tumor cells

In 2006, 2008 and 2009, three studies by the group of Eric Yang and Ronald Glaser from the Ohio State University Medical Center demonstrated that NE stimulates the expression of VEGF in human melanoma tumor cell lines, multiple myeloma-derived cell lines and nasopharyngeal carcinoma tumor cells. The authors also showed that NE upregulated IL-8 and IL-6 expression in human melanoma tumor cell lines and MMP-2 and MMP-9 in nasopharyngeal carcinoma tumor cells. These data suggest that CAs may affect tumor progression, in part, through upregulation of factors responsible for invasion or angiogenic responses [8-10].

Norepinephrine and epinephrine increase the expression of IL-6 in human ovarian carcinoma cells

In October 2007, Monique Nilsson and colleagues reported that stress mediators, such as NE and EPI increase the expression of IL-6 mRNA and protein levels in ovarian carcinoma cells, and do so through a beta-ADR/Src tyrosine kinase signaling axis. This indicates that stress-induced activation of beta-adrenergic signal transduction pathways in ovarian tumor cells can enhance expression of highly angiogenic cytokines that supports progression of disease [11].

Previous studies and CAs-induced tumor-related immunosuppression

Apart from direct effects (most of the studies above), CAs may affect tumor growth, indirectly through effects on the immune system. These effects include an inhibition of natural killer (NK) cell activity, a key component of the anti-tumor immunity. Noteworthy, NK cells appear to be the most “sensitive” cells to the suppressive effect of stress, most likely due to the fact that NK cells probably possess the highest number of beta2-ARs among lymphoid cells. In addition, CAs reduce T-cell responses to mitogens, block the capacity of IFN-gamma to activate macrophages to a tumoricidal state, and suppress the generation of anti-tumor cytotoxicity of splenic Tc lymphocytes [14,18].

Of note, the amount of IL-12 available at the tumor site appears to be crucial for tumor regression, and low levels of IL-12 have been associated with tumor growth, while local overproduction of IL-10 seems to play an inappropriate immunosuppressive role [cf. Réf. 17]. Although a matter of speculation, stress may contribute to these pathologic changes given that CAs (particularly EPI) are extremely potent inhibitors of IL-12 (and, thus, the development of Th1-type cells) and up-regulators of the Th2-related cytokine IL-10, which is a potent suppressor of the effector functions of macrophages, T cells, and NK cells [14,17,19-22]. An interesting recent finding, along these lines indicates that continuous stress may disrupt immunostimulatory effects of IL-12 [23].

On the other hand, CAs are able to upregulate IL-6 production by human endothelial cells, adipocytes, the liver and skeletal muscle, and IL-8 production by monocytes, lung epithelial cells and endothelial cells, indirectly, via an effect on platelets [cf. Réf. 14]. Thus, these effects of CAs in various normal cells may act in concert with the above-mentioned effects on IL-6 and IL-8 in tumor cells, and promote angiogenesis and disease progression.

The differences between inhibitory vs. certain ‘stimulatory’ effects of CAs can be explained by some differences of systemic vs. local effects or intracellular pathways involved (e.g. cAMP may enhance transcription through cAMP-responsive element in the regulatory region of the IL-10 and IL-6 genes), and in general, by the concept developed in the 1990s that stress hormones and CAs induce a selective suppression of Th1 responses and Th1-related cellular immunity, and a Th2 shift toward humoral immunity, rather than generalized immunosuppression, as previously believed [14,17,19-22]. Thus, this unique ‘signature’ of CAs – a selective and potent inhibition of Th1, NK and cellular immune responses that are key component of the anti-tumor immunity, and an upregulation of IL-10, a potent immunosuppressive agent, along with the highly angiogenic cytokines IL-6, IL-8 and VEGF, may, overall, provide systemic and/or local (micro)environment that may enhance or promote to a great extent the growth of certain tumors.

Conclusion

An increasing body of evidence indicates that CAs through stimulation of beta-ADRs are involved in tumor development and tumor-related immunosuppression. Thus, blocking beta-adrenoreceptor-mediated signaling pathways may open a new window of opportunities, and provide new conceptual advances in the therapy of malignancies. This may also suggest that conceptual frameworks derived from the field of neuroendocrine-immunology and studies at the interface between neurosciences, endocrinology and immunology hold substantial potential for the development of promising therapeutical interventions in common human diseases.

  1. Lutgendorf SK et al. Social isolation is associated with elevated tumor norepinephrine in ovarian carcinoma patients. Brain Behav Immun, 2011, 25:250.
  2. Lutgendorf SK et al. Depression, social support, and beta-adrenergic transcription control in human ovarian cancer. Brain Behav Immun, 2009, 23:176.
  3. Shi M et al. The beta2-adrenergic receptor and Her2 comprise a positive feedback loop in human breast cancer cells. Breast Cancer Res Treat, 2011, 25:351.
  4. Shi M et al. Catecholamine up-regulates MMP-7 expression by activating AP-1 and STAT3 in gastric cancer. Mol Cancer, 2010, 9:269.
  5. Sloan EK et al. The sympathetic nervous system induces a metastatic switch in primary breast cancer. Cancer Res, 2010, 70:7042.
  6. Sood AK et al. Adrenergic modulation of focal adhesion kinase protects human ovarian cancer cells from anoikis. J Clin Invest, 2010, 120:1515
  7. Glasner A. et al., Improving survival rates in two models of spontaneous postoperative metastasis in mice by combined administration of a beta-adrenergic antagonist and a cyclooxygenase-2 inhibitor. J Immunol, 2010, 184:2449.
  8. Yang EV et al. Norepinephrine upregulates VEGF, IL-8, and IL-6 expression in human melanoma tumor cell lines: implications for stress-related enhancement of tumor progression. Brain Behav Immun, 2009, 23:267.
  9. Yang EV, Donovan EL, Benson DM, Glaser R. VEGF is differentially regulated in multiple myeloma-derived cell lines by norepinephrine. Brain Behav Immun, 2008, 22:318.
  10. Yang EV et al. Norepinephrine up-regulates the expression of vascular endothelial growth factor, matrix metalloproteinase (MMP)-2, and MMP-9 in nasopharyngeal carcinoma tumor cells. Cancer Res, 2006, 66:10357.
  11. Nilsson MB et al. Stress hormones regulate interleukin-6 expression by human ovarian carcinoma cells through a Src-dependent mechanism. J Biol Chem, 2007, 282:29919.
  12. Thaker PH and Sood AK. Neuroendocrine influences on cancer biology (The Neuroendocrine Impact of Chronic Stress on Cancer). Semin Cancer Biol, 2008, 18:164.
  13. Moreno-Smith M, Lutgendorf SK and Sood AK. Impact of stress on cancer metastasis. Future Oncol, 2010, 6:1863.
  14. Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP and Vizi ES. The sympathetic nerve – an integrative interface between two supersystems: the brain and the immune system. Pharmacol Rev, 2000, 52:595.
  15. Chrousos GP. Stress and disorders of the stress system. Nat Rev Endocrinol, 2009, 5:374.
  16. Goldstein DS and Kopin IJ. Adrenomedullary, adrenocortical, and sympathoneural responses to stressors: a meta-analysis. Endocr Regul, 2008, 42:111.
  17. Elenkov IJ and Chrousos GP. Stress Hormones, Th1/Th2 patterns, Pro/Anti-inflammatory Cytokines and Susceptibility to Disease. Trends Endocrinol Metab, 1999, 10:359.
  18. Ben-Eliyahu S, Page GG and Schleifer SJ. Stress, NK cells, and cancer: Still a promissory note. Brain Behav Immun, 2007, 21:881.
  19. Elenkov IJ, Papanicolaou DA, Wilder RL and Chrousos GP Modulatory effects of glucocorticoids and catecholamines on human interleukin-12 and interleukin-10 production: clinical implications. Proc Assoc Amer Physic, 1996, 108:374.
  20. Panina-Bordignon P et al. Beta2 agonists prevent Th1 development by selective inhibition of interleukin-12. J Clin Invest, 1997, 100:1513.
  21. Woiciechowsky C et al. Sympathetic activation triggers systemic interleukin-10 release in immunodepression induced by brain injury. Nat Med, 1998, 4:808.
  22. Elenkov IJ et al. Low- versus high-baseline epinephrine output shapes opposite innate cytokine profiles: presence of Lewis- and Fischer-like neurohormonal immune phenotypes in humans? J Immunol, 2008, 181:1737.
  23. Levi B et al. Continuous stress disrupts immunostimulatory effects of IL-12 (Article in press). Brain Behav Immun (2011), doi:10.1016/ j.bbi.2011.01.014. [Publication électronique avant impression].

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Peripheral Artery Disease in Hypertension

Β-Blockers

All β-adrenergic antagonists compete with catecholamines for binding at sympathetic receptor sites in multiple tissues. These drugs block sympathetic stimulation mediated by β 1-adrenergic receptors in the heart and β 2-receptors in vascular smooth muscle resulting in decreases in heart rate and arterial resistance, respectively. Increases in peripheral blood flow are the consequence of this decrease in resistance unless there is significant obstruction to flow that results in a decrease in flow distally. Theoretically, in patients with PAD, nonselective β-blockers would be associated with such a decrease in flow with a resulting increase in the probability for either the onset or worsening of claudication symptoms. Conversely, β-blockers that are selective for cardiac tissue (β 1) would be expected to be associated with less of a reduction in peripheral flow and therefore less symptoms.

The potential benefit of this class of medications has been examined in several studies of either selective or nonselective β-blockers as well as those without intrinsic sympathomimetic activity (ISA) in subjects with PAD. In a small 1983 study directly comparing propranolol (nonselective) and metoprolol (β 1 selective), neither drug decreased the time to initial symptoms of IC or intolerable pain. 29a In 1991, Radack and Deck conducted a meta-analysis of the available randomized controlled trials studying β-adrenergic blockers in patients with mild to moderate PAD. After pooling 11 available treatment comparisons from six trials, the results showed no significant difference in pain-free walking distance. Only one study reported that certain β-blockers were associated with worsening of intermittent claudication. 29b

In 1997, a comparison of celiprolol, atenolol, and isosorbide dinitrate in a placebo controlled trial in 56 patients with chronic ischemic heart disease and stage IIb PAD was published. Patients on 50 mg/day atenolol (β 1 selective) showed a significant reduction in both pain-free and maximal walking distance compared with the controls, whereas those in the celiprolol (β 1 with ISA) or isosorbide dinitrate arms demonstrated significant increases in pain-free and maximal walking distance compared with the control group. 29c


Why Is Epinephrine Used With Lidocaine In Local Anesthesia Rather Than Norepinephrine?

Maybe I'm just not understanding how the adrenergic receptors work. From what I read, beta-1 receptors are dominant in the heart, while beta-2 are dominant in vascular smooth muscle. Epinephrine works on both beta-1 and beta-2 receptors, while norepinephrine only works on beta-2 (edit: actually beta ONE). I have two questions about this:

When someone is given, say, epinephrine, how would you be sure that it binds to the correct receptors (in this case, beta-1)?

I know epi is used in conjunction with anesthetics to cause vasoconstriction of the blood vessels, thus limiting the systemic spread of anesthetic. But how does this make sense? If epinephrine works on both receptors, and there are more beta-2 receptors in vascular smooth muscle, wouldn't the epinephrine cause vasoDILATION?

Just insanely confused about this. Maybe my info is wrong, or maybe I'm not understanding how chemicals actually bind at the synapses.

This concept is hugely important in emergency medicine where Epinephrine is given in different dosages for different things with different effects. You don't want to treat a heart attack with epinephrine in the same dosage and concentration as you would for someone who is in anaphylactic shock.

See figure 10. See also this paragraph:

Levonordefrin (NeoCobefrin) is the vasopressor combined with 2% mepivacaine solutions in the United States. It closely resembles norepinephrine rather than epinephrine and lacks activity at Beta2 receptors. Epinephrine increases heart rate and systolic pressure but lowers diastolic pressure. In contrast, systemic administration of norepinephrine increases systolic, diastolic, and mean arterial pressures, and this triggers a reflex slowing of heart rate.18 (This is illustrated and explained in Figure 10.) Levonordefrin has been suggested as an alternative to epinephrine-containing local anesthetics when treating patients with cardiovascular heart disease because it does not increase heart rate. However, advocates fail to consider its undesirable influence on blood pressure. The 1 : 20,000 levonordefrin concentration found in mepivacaine is considered equipotent to standard 1 : 100,000 epinephrine concentrations in terms of alpha receptor activity (vasoconstriction). After infiltration, they have equivalent efficacy for constricting submucosal vessels, and their influences on local hemorrhage and anesthetic absorption are similar.


Clinical–Translational Advances

Because β-adrenergic signaling modulates tumor progression via multiple downstream molecular pathways, β-antagonists may provide a highly leveraged adjuvant therapy strategy with pleiotropic impacts on the primary tumor, its surrounding microenvironment, and metastatic target sites. The biologic appeal of this concept is enhanced by the widespread availability of safe, inexpensive, and well-understood β-antagonists (4). However, several issues need to be resolved to establish the translational potential of β-blockers as adjuvant therapy for cancer.

The most pressing need involves direct assessment of β-antagonists′ clinical efficacy in randomized phase II trials. Conflicting results from currently available nonrandomized observational studies (11–15, 56) suggest that further observational studies are not likely to definitively establish the clinical utility of β-blockers in cancer because of methodologic difficulties such as (i) confounding by indication (e.g., the primary historic indication for β-blockade, cardiovascular disease, shares common pathophysiologic drivers with cancer progression such as smoking, adiposity, and systemic inflammation) (ii) confounding with other pharmacologic exposures that may affect cancer progression (e.g., angiotensin-converting-enzyme inhibitors) (iii) absence of information on influential risk factors and treatment parameters (e.g., cardiovascular data sets provide limited information on cancer progression and/or mortality risk factors, and cancer-related data sets provide limited measures of β-blocker agents and/or utilization) and, (iv) time- and practice pattern-related confounding of cancer survival trends with β-blocker utilization trends (particularly for nonselective β-antagonists that are most likely to be efficacious, as outlined below). Randomized controlled trials provide the only certain way to overcome such biases and definitively assess the protective effects of β-antagonists' on clinical cancer progression. The availability of preclinical data and approved, safe, and inexpensive β-antagonists with well-understood pharmacology and minimal side effects provides a favorable risk–benefit profile for initial phase II proof-of-concept trials in clinical oncology.

Clinical trial initiation will require selection of optimal disease settings and treatment regimens for assessing clinical impact. Preclinical laboratory models and human pharmaco-epidemiologic studies both suggest that β-antagonists are likely to be most effective in inhibiting the micrometastatic spread of early-stage tumors, as opposed to chemoprevention of new tumors or reduction of advanced tumor burdens. As such, it makes sense to target tumor types such as breast or prostate cancer that are routinely detected at early stage, metastasize via inflammatory and circulatory mechanisms already linked to β-adrenergic signaling, and are sufficiently prevalent to provide high-power detection of group differences amid the low progression and/or recurrence rates characteristic of early-stage disease. In the context of breast cancer, some epidemiologic data suggest that β-antagonists may be particularly valuable in the context of estrogen receptor/progesterone receptor/Her2 triple-negative breast cancer (13). Initial trials should also target disease settings such as ovarian carcinoma and malignant melanoma for which extensive preclinical or pharmaco-epidemiologic data already exist and suggest a significant therapeutic potential.

Optimal β-antagonist regimens also need to be defined, including the specific agent, the timing of its initiation, and the duration of treatment. Pharmacologic dissection of preclinical models of ovarian, breast, and prostate cancer reveal SNS effects to be mediated predominantly by β2- or β3-adrenergic receptors (16, 19, 27, 55). Nonselective β-antagonists such as propranolol and nadolol have been highly active in these model systems, but the more commonly prescribed β1-selective agents such as atenolol generally failed to inhibit SNS effects on tumor progression. Similar effects have been observed in pharmaco-epidemiologic analyses of breast cancer, with nonselective β-antagonists showing comparable (13) or greater protective effects than β1-selective agents (12). Given these observations, the use of nonselective antagonists such as propranolol would provide the broadest biologic leverage and minimize the risk of missing an active β-receptor target. CNS adrenergic receptors seem to play a role in some protective effects of β-antagonists, suggesting that CNS-penetrant agents such as propranolol may be preferred over agents that do not cross the blood–brain barrier such as nadolol. Experimental data showing that β-antagonists can inhibit surgery-induced metastasis (24, 39, 40) suggest initiation prior to surgery (i.e., neoadjuvant) and perhaps in combination with an NSAID. The duration of β-blockade required to reduce tumor progression and/or recurrence rates has not been determined, but long-term β-blockade has routinely been used in cardiology and would seem to provide an appropriate starting point in oncology.

Beta-blocker treatment could potentially be targeted on the basis of tumor characteristics such as the expression of β-receptors (57) or their downstream target genes (48), or on the basis of patient characteristics such as stress or anxiety levels (9, 58, 59). However, there is currently no evidence that any patient- or tumor-level characteristics affect β-blocker efficacy in clinical oncology. As such, initial randomized clinical trials should target the general disease settings in which β-blockade is likely to be most effective (as outlined above) and collect additional patient- and tumor-specific data to support responder analyses identifying predictive biomarkers of treatment efficacy. Several reasons why tumor β-receptor expression might not provide an accurate predictive biomarker include the fact that receptor expression does not assess the amount of SNS norepinephrine/epinephrine ligand impinging upon the receptor and potential adrenergic effects at extratumoral sites, such as metastatic target tissues or the bone marrow hematopoietic generation of subsequently infiltrating macrophages and lymphocytes (22, 60).

Although a variety of translational parameters remain to be optimized, a growing body of preclinical and pharmaco-epidemiologic data suggests that β-adrenergic antagonists hold considerable promise for inhibiting the pleiotropic effects of SNS activation on tumor progression and metastasis. Over the next few years, we can expect further data expanding the range of tumor types examined, identifying additional mechanisms of β-adrenergic effects on tumor progression, and initial randomized clinical trials assessing the efficacy of β-blockade as an adjuvant therapy in clinical oncology.